大腸直腸癌（ colorectal cancer ）是全世界最常見的癌症之一，在臺灣地區的盛行率也逐年上升。腺瘤樣息肉（adenomatous polyp ）被視為是大腸直腸癌的前趨病灶；大腸直腸癌會經過以下的「系列的基因變異」，而轉變成大腸直腸癌。下列的基因變異，何者與腺瘤樣息肉轉變成大腸直腸癌無關？

本題觀念：

大腸腺瘤–癌症序列（adenoma-carcinoma sequence）是經典的 Vogelstein 模型：先由 APC 失活引發 Wnt/β-catenin 訊息過度活化，接著出現 KRAS「活化」突變帶動 MAPK 通路，使腺瘤進一步增生；隨疾病進展，可見 18q 上 TGF-β 訊息相關抑癌基因（SMAD4／DCC 等）失活，以及晚期 TP53 失活，最終演變為侵襲性癌症。題目要找的是「與腺瘤樣息肉轉變成大腸直腸癌無關」的基因變化。

選項分析

• 選項 A APC inactivation
  APC 為抑癌基因，失活被公認為腺瘤形成的第一個關鍵事件；約 80% 的腺瘤／癌症含 APC 失活。(emedicine.medscape.com)
  → 與轉變過程「密切相關」，非答案。

• 選項 B K-ras inactivation
  KRAS 在序列中扮演「致癌基因活化突變」的角色（典型為 codon 12/13 點突變），屬「活化」而非「失活」。KRAS 失活並不屬於本路徑常見事件。(emedicine.medscape.com)
  → 故「KRAS inactivation」與轉變無關，是正確選項。

• 選項 C SMAD4 inactivation
  SMAD4 位於 18q，屬 TGF-β 訊息抑癌基因；失活與中晚期腺瘤惡化、侵襲與轉移有關。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
  → 與轉變相關，非答案。

• 選項 D p53 inactivation
  TP53 失活發生於晚期腺瘤→癌症轉換階段，是經典終末事件。(emedicine.medscape.com)
  → 與轉變相關，非答案。

答案解析

腺瘤樣息肉進展為大腸直腸癌需經 APC 失活（早期）、KRAS「活化」突變（中期）、18q 抑癌基因如 SMAD4 失活，以及 TP53 失活（晚期）。題目列出的四個選項中，有三個為實際發生的「失活」事件；唯有 KRAS 在臨床與分子生物學上是「活化」而非「失活」才促進腺瘤惡化，因此「K-ras inactivation」並非該序列的必要或典型步驟。

故正確答案：B (K-ras inactivation)

臨床重要性

了解各關鍵基因變化能協助：

1. 風險分層—例如 APC 或 KRAS 活化突變可用於檢測高危腺瘤。
2. 精準治療—KRAS 活化突變會預測 anti-EGFR 單株抗體無效，而 TP53／SMAD4 失活常與預後不良相關。