下列何者與CYP3A4 inhibitors和P-glycoprotein substrate之交互作用最弱？

本題觀念：

DPP-4 inhibitors（gliptins）雖屬同一類口服降血糖藥物，但各自的代謝管道與轉運蛋白親和力不同，決定了與 CYP3A4 抑制劑及 P-glycoprotein（P-gp）相關藥物交互作用的強弱。本題考察考生對四種常用 gliptin 之藥物動力學特性與 DDIs 風險大小的比較能力。

選項分析

• 選項 A alogliptin
  ‧ 主要以原形由腎臟排泄，CYP 相關代謝極少；體外也非 P-gp 受質。臨床試驗顯示，與強效 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole 併用不改變其藥物曝露度；亦未觀察到具臨床意義之 DDI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。→ 與題幹所述交互作用「最弱」。

• 選項 B sitagliptin
  ‧ 雖 80% 以上以原形自腎排泄，但為 P-gp 受質。高劑量 cyclosporine（P-gp＋輕度 CYP3A4 抑制）可使 sitagliptin AUC↑29%、C_max↑68% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。交互作用屬「輕度」但並非最弱。

• 選項 C saxagliptin
  ‧ 主要經 CYP3A4/5 代謝且為 P-gp 受質。與強效 CYP3A4 抑制劑 ketoconazole 併用，saxagliptin AUC↑145%，須將劑量降至 2.5 mg (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。→ 交互作用最強。

• 選項 D linagliptin
  ‧ 以膽汁排出為主，僅少量經 CYP3A4 代謝且為弱 P-gp 受質。臨床上與 digoxin（典型 P-gp 受質）併用未見顯著變化，但體外資料顯示 linagliptin 本身仍為 CYP3A4／P-gp 的弱受質／抑制劑；暴露量可受強效誘導劑或抑制劑影響 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。交互作用風險低於 saxagliptin、sitagliptin但仍高於 alogliptin。

答案解析

Alogliptin 幾乎完全以原形腎排泄，且非 CYP 誘導/抑制劑，也非 P-gp 受質；臨床研究證實與 ketoconazole、fluconazole 等強效 CYP 抑制劑併用不改變其藥物動力學參數，亦未觀察到與典型 P-gp 受質或抑制劑的臨床相關 DDI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相較之下，其餘三種 gliptin 皆為 P-gp 受質，且 saxagliptin 更高度依賴 CYP3A4/5；因此在「CYP3A4 inhibitors 與 P-gp substrate 交互作用」面向上，alogliptin 之風險最低，為本題正解。

核心知識點

1. DPP-4 inhibitors 的代謝排除途徑差異：
   ‧ alogliptin、sitagliptin → 主要腎排泄（alogliptin 非 P-gp；sitagliptin 為 P-gp 受質）
   ‧ saxagliptin → CYP3A4/5 主要代謝 + P-gp 受質
   ‧ linagliptin → 大部分經膽汁排泄，為弱 CYP3A4／P-gp 受質
2. 強效 CYP3A4 抑制劑（ketoconazole、clarithromycin、ritonavir 等）對 saxagliptin 影響最大；臨床需降劑量。
3. P-gp 抑制劑（cyclosporine、verapamil 等）可中度增加 sitagliptin 暴露度；通常無需調整劑量但須注意腎功能。
4. 選擇 DPP-4 inhibitor 時，應根據病人共同用藥（特別是 CYP3A4 抑制/誘導藥、P-gp 抑制/誘導藥）與腎功能調整，降低不良交互作用風險。

臨床重要性

在多重用藥的糖尿病患者（如合併抗黴菌、免疫抑制或抗 HIV 藥物）選擇 DPP-4 inhibitor 時，掌握各藥物的 CYP3A4 與 P-gp 依賴性，可避免 DDIs 造成之療效失敗或毒性增加；alogliptin 為低互動風險首選之一。