有關valproic acid的交互作用，下列敘述何者正確？

本題觀念：

valproic acid (VPA) 的藥物交互作用可概括為兩大機制：

1. 高度 albumin 結合（>90%），遇到同樣高蛋白結合藥物時可能產生「蛋白結合位競爭」，使游離藥物比例改變；
2. 代謝層面主要透過 UGT-依賴之 glucuronidation 及 CYP2C9/2C19；VPA 屬代謝抑制劑，會降低某些藥物之 clearance，而自身 clearance 則易受酵素誘導劑增加。

考題即針對「蛋白結合位競爭」與「代謝抑制／誘導」兩方向做區辨。

選項分析

• 選項 A　VPA 會增加 clonazepam clearance，降低其血中濃度
  ‧ 事實上，多數文獻指出 VPA 為 CYP3A4 輕度抑制劑，反而可能降低 clonazepam 之清除率，使其濃度上升，甚至誘發 absence status；並無一致證據顯示清除率上升。故錯誤。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

• 選項 B　VPA 會增加 amitriptyline clearance，降低其血中濃度
  ‧ VPA 抑制 CYP2C19／CYP2D6，臨床研究顯示併用時 amitriptyline 與 nortriptyline 濃度上升（clearance 下降）。故錯誤。(drugs.com)

• 選項 C　lamotrigine 會減少 VPA clearance，降低 VPA 濃度
  ‧ 實際上是 VPA 抑制 lamotrigine glucuronidation，使 lamotrigine clearance ↓、半衰期 ↑；相反地，lamotrigine 可能使 VPA clearance 輕度上升。題干敘述方向顛倒，故錯誤。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

• 選項 D　warfarin 併用 VPA 時，會改變 VPA 之 albumin 結合
  ‧ VPA 及 warfarin 均高度結合於 albumin，且兩者在 Sudlow site I/II 存在重疊與立體障礙；體外與臨床研究指出二者併用可互相競爭結合位，結果之一是 VPA 游離分率上升（蛋白結合度下降），屬於典型的「蛋白結合位置 displacement 交互作用」。因此敘述正確。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

答案解析

本題鑑別焦點在於「誰影響誰」以及「蛋白結合 vs. 代謝途徑」。
A、B、C 三個選項皆將真實方向顛倒：
• VPA 為 clonazepam 及 amitriptyline 的代謝抑制劑，不會增加其 clearance；
• lamotrigine 的 clearance 受 VPA 抑制，並非 lamotrigine 來抑制 VPA。
惟 warfarin 與 VPA 同屬高蛋白結合酸性藥物，競爭 albumin binding site I/II 時，可導致 VPA 結合比例下降、游離濃度變高，臨床上應監測 VPA 浮動與潛在毒性。故唯一正確為 選項 D。

核心知識點

1. Valproic acid 交互作用機制
   • 高度 albumin 結合 → 與 warfarin、salicylate、NSAID 等競爭，游離比例↑
   • 代謝抑制：UGT、CYP2C9/2C19 → lamotrigine、amitriptyline、benzodiazepines 濃度↑
   • 代謝誘導：被 enzyme inducers (phenytoin, carbamazepine) 增加自身 clearance
2. Clinical pearl
   • 當 VPA 與高度蛋白結合藥並用，須測 free VPA level；僅看 total level 易低估毒性風險
   • VPA + lamotrigine：須將 lamotrigine 起始劑量減半，避免皮疹
   • VPA + warfarin：除監測 INR，也要留意 VPA 免費分率及出血風險

臨床重要性

蛋白結合 displacement 雖多半對 steady-state 濃度影響有限，但短時間內游離濃度急升仍可誘發 VPA 神經毒性（嗜睡、震顫）或出血傾向；因此遇到 warfarin、salicylate 此類併用時，建議同時追蹤 free VPA 及 INR，並酌調劑量。