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114年:醫學一(2)

下列何種分子功能缺失，最可能導致胰臟（ pancreas ）beta細胞無法感應血糖增加，以致胰島素（insulin）分泌低落？

A葡萄糖運輸蛋白（ glucose transporter -2, GLUT-2）
B葡萄糖－鈣離子反向運輸蛋白（ glucose-calcium antiporter ）
C葡萄糖－氯離子反向運輸蛋白（ glucose-chloride antiporter ）
D葡萄糖－胺基酸共同運輸蛋白（ glucose-amino acid cotransporter ）

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是胰臟 Beta 細胞的葡萄糖感應機制 (Glucose Sensing Mechanism)。 在傳統生理學與標準教科書中，胰臟 Beta 細胞「感應」血糖濃度的能力依賴於兩個關鍵步驟：

  1. 葡萄糖進入細胞：透過 GLUT-2 (Glucose Transporter-2)。GLUT-2 是一種低親和力 (Low affinity, High Km ≈ 15-20 mM)、高運輸量的葡萄糖運輸蛋白。這使得葡萄糖進入 Beta 細胞的速率與血液中的葡萄糖濃度成正比，讓細胞內葡萄糖濃度能快速與血液平衡，從而「感應」到血糖的波動。
  2. 葡萄糖磷酸化：透過 Glucokinase (Hexokinase IV)。這是糖解作用的速率決定步驟，被視為真正的「葡萄糖感應器 (Glucose Sensor)」。

儘管現代研究顯示人類 Beta 細胞中 GLUT-1 與 GLUT-3 的表現量可能高於 GLUT-2，但在醫師國考與生理學教學模型中，GLUT-2 仍被視為負責將葡萄糖運送入 Beta 細胞以啟動胰島素分泌的關鍵分子。

選項分析

  • A. 葡萄糖運輸蛋白（glucose transporter-2, GLUT-2）：正確。

    • 生理機制：GLUT-2 位於胰臟 Beta 細胞膜上，負責將血液中的葡萄糖運送進入細胞。由於其 Km 值高 (15~20 mM)，它在生理血糖濃度範圍內不會飽和，因此葡萄糖的進入量能線性反映血糖濃度。
    • 病理缺失：若 GLUT-2 功能缺失（例如罕見遺傳疾病 Fanconi-Bickel syndrome），葡萄糖無法有效進入 Beta 細胞，導致細胞內的代謝訊號（ATP/ADP 比值）無法隨血糖上升而增加，進而無法關閉 ATP-敏感性鉀離子通道 (K_ATP channel)，導致鈣離子通道無法開啟，最終使胰島素無法分泌。

  • B. 葡萄糖－鈣離子反向運輸蛋白（glucose-calcium antiporter）：錯誤。

    • 細胞膜上並不存在這種特定功能的轉運蛋白來負責葡萄糖感應。鈣離子的運輸主要與電壓閘控鈣離子通道 (Voltage-gated Ca2+ channel) 或鈣離子幫浦 (Ca2+-ATPase) 有關，且是在葡萄糖代謝產生 ATP 後的下游事件。

  • C. 葡萄糖－氯離子反向運輸蛋白（glucose-chloride antiporter）：錯誤。

    • 這不是胰島素分泌機制中的已知轉運蛋白。

  • D. 葡萄糖－胺基酸共同運輸蛋白（glucose-amino acid cotransporter）：錯誤。

    • 雖然某些胺基酸可以刺激胰島素分泌，但這不是血糖感應的主要機制。葡萄糖進入細胞主要是透過促進性擴散 (Facilitated diffusion) 的 GLUT 家族，而非與胺基酸共同運輸。

答案解析

正確答案為 (A) 葡萄糖運輸蛋白（glucose transporter-2, GLUT-2）。

當血糖上升時，Beta 細胞依賴 GLUT-2 將葡萄糖運入細胞。若此分子功能缺失，Beta 細胞就如同「失明」一般，無法偵測到細胞外的高血糖訊號，後續的糖解作用、ATP 生成、去極化及胰島素釋放流程皆無法啟動。

核心知識點

考生應熟記 胰島素分泌的標準生理路徑：

  1. 葡萄糖攝入：由 GLUT-2 進入 Beta 細胞（感應第一步）。
  2. 代謝：由 Glucokinase 磷酸化為 G6P（感應第二步，速率決定步驟），經糖解作用與檸檬酸循環產生 ATP。
  3. K+ 通道關閉：ATP/ADP 比值上升，關閉 ATP-sensitive K+ channel (K_ATP)。
  4. 去極化：鉀離子無法外流，導致細胞膜電位去極化 (Depolarization)。
  5. Ca2+ 內流：電壓閘控鈣離子通道 (Voltage-gated Ca2+ channel) 開啟，鈣離子內流。
  6. 分泌：胞內鈣離子濃度上升，驅動含胰島素的囊泡進行胞吐作用 (Exocytosis)。

參考資料

  1. Newgard, C. B., & McGarry, J. D. (1995). Metabolic coupling factors in pancreatic beta-cell signal transduction. Annual review of biochemistry, 64(1), 689-719. (經典 GLUT-2 機制)
  2. Thorens, B. (2015). GLUT2, glucose sensing and glucose homeostasis. Diabetologia, 58, 221-232. (GLUT-2 在血糖感應中的角色)
  3. Ganong's Review of Medical Physiology, 26th Edition. (Endocrine Pancreas 章節)
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