114年:醫學一(2)
Phosphoinositide 3 -kinase(PI3K)主要以磷酸化細胞膜上的那一個分子來傳遞訊息?
ARas
BPKC
CPIP2
DPKB
詳細解析
本題觀念:
本題考查的是細胞訊息傳遞路徑中 PI3K/Akt (PKB) pathway 的核心機制。PI3K (Phosphoinositide 3-kinase,磷酸肌醇3-激酶) 是一類脂質激酶 (lipid kinase),其主要的生化功能是在細胞膜上將特定的磷脂質進行磷酸化,從而產生二級信使 (second messenger) 來傳遞下游訊號。
選項分析
- A. Ras:錯誤。
- Ras 是一個小型的 GTPase (G蛋白),它通常位於 PI3K 的上游。
- 當生長因子受體 (如 RTK) 被活化後,Ras 會被活化 (GTP-bound form),進而結合並活化 PI3K 的催化次單元 (p110)。因此,Ras 是 PI3K 的活化者之一,而非 PI3K 磷酸化的受質。
- B. PKC (Protein Kinase C):錯誤。
- PKC 主要參與的是另一條平行路徑:PLC (Phospholipase C) 路徑。
- PLC 會將 PIP2 水解為 IP3 和 DAG (Diacylglycerol),其中 DAG 負責活化 PKC。雖然 PI3K 與 PKC 之間可能有交互作用,但 PKC 並非 PI3K 的直接磷酸化受質。
- C. PIP2 (Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate):正確。
- PI3K 的主要受質是細胞膜上的 PIP2。
- 當 PI3K 被活化並招募至細胞膜後,它會將 ATP 上的一個磷酸基團轉移到 PIP2 的肌醇環 (inositol ring) 的第 3 號碳位置上,將其轉化為 PIP3 (Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate)。
- PIP3 作為細胞膜上的二級信使,能招募含有 PH domain (Pleckstrin Homology domain) 的蛋白質 (如 PKB/Akt 和 PDK1) 到膜上,啟動下游反應。
- D. PKB (Protein Kinase B, 又稱 Akt):錯誤。
- PKB 是 PI3K 的下游效應分子 (effector)。
- PI3K 並不直接磷酸化 PKB。PI3K 產生的脂質產物 PIP3 會結合 PKB 的 PH domain,將 PKB 招募至細胞膜上。
- 在膜上,PKB 隨後會被 PDK1 (磷酸化 Thr308) 和 mTORC2 (磷酸化 Ser473) 磷酸化而完全活化。因此,PKB 是被「招募」而非被 PI3K 直接磷酸化。
答案解析
PI3K 的全名為 Phosphoinositide 3-kinase,顧名思義,它是一種脂質激酶,負責磷酸化細胞膜上的磷酸肌醇 (Phosphoinositides)。其最經典且主要的訊號傳遞步驟,是將膜上的 PIP2 (Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate) 的 3號位羥基磷酸化,生成 PIP3 (Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate)。這個 PIP3 隨後作為關鍵的停泊點,招募下游蛋白 (如 Akt/PKB) 進行訊號級聯放大。因此,PI3K 直接磷酸化的分子是 (C) PIP2。
核心知識點
- PI3K/Akt Pathway 流程:
- Growth Factor (e.g., Insulin, IGF-1) RTK (活化) PI3K (被招募至膜上)。
- PI3K 功能:將 PIP2 磷酸化 產生 PIP3。
- PIP3 功能:招募含有 PH domain 的蛋白 (如 Akt/PKB, PDK1) 至細胞膜。
- Akt/PKB 活化:被 PDK1 和 mTORC2 磷酸化 促進細胞存活、生長、代謝 (如 GLUT4 上膜)。
- 負回饋調節 (腫瘤抑制):
- PTEN (Phosphatase and tensin homolog) 是此路徑的主要煞車,它將 PIP3 去磷酸化變回 PIP2,從而抑制 Akt 的活化。PTEN 突變常見於多種癌症。