一名骨肉瘤的年輕病人，手術後進行高劑量 methotrexate 的輔助性化療， 3天後出現黏膜炎、輕度骨髓抑制及血中methotrexate 濃度偏高（＞10⁻7 M）且腎功能惡化，尿液偏酸性。除持續監測血中methotrexate 濃度外，下列處置何者最適合？

本題觀念：

本題考查重點為高劑量 Methotrexate (HD-MTX) 化學治療的毒性管理，特別是當出現延遲排泄 (Delayed Excretion) 與腎功能惡化時的救援措施。

1. Methotrexate (MTX) 機轉與解毒：MTX 為葉酸拮抗劑，抑制 Dihydrofolate reductase (DHFR)。正常細胞與癌細胞皆會受影響，故需給予 Leucovorin (Folinic acid, N5-formyltetrahydrofolate) 進行「救援 (Rescue)」。Leucovorin 是還原態葉酸，能繞過 DHFR 的阻斷，提供正常細胞 DNA 合成所需的葉酸。
2. 延遲排泄的危險性：MTX 主要經腎臟排泄，且在酸性尿液中容易結晶沉澱，導致急性腎衰竭。一旦腎功能惡化，MTX 無法排出，血中濃度持續過高，會造成嚴重的黏膜炎、骨髓抑制等致死性毒性。
3. 監測標準：一般 HD-MTX 治療後 72 小時的血中濃度應低於 $1 \times 10^{-7} \text{ M}$ (即 0.1 µM)。本題病人 72 小時濃度仍偏高 ($>10^{-7} \text{ M}$)，且伴隨腎功能惡化與酸性尿，屬於典型的延遲排泄危急情況。

選項分析：

• A. 立即停用 leucovorin（N5-formyltetrahydrofolate ），減少進一步干擾治療效果：

  • 錯誤。這絕對禁忌。在 MTX 濃度過高且排泄延遲的情況下，停用 Leucovorin 會導致正常細胞長時間暴露於致死濃度的 MTX 下，引發嚴重且不可逆的骨髓抑制、黏膜潰爛甚至死亡。此時不僅不能停，反而需要增加劑量與延長救援時間。

• B. 改為投與 folic acid 取代 leucovorin：

  • 錯誤。MTX 抑制了 DHFR 酵素，使 Folic acid 無法被還原成活性的 Tetrahydrofolate。因此，給予一般的 Folic acid 無法繞過代謝阻斷點，無法發揮解毒效果。必須給予還原態的 Leucovorin (Folinic acid) 才能有效救援。

• C. 增加 leucovorin 劑量至 50～100 mg/m²：

  • 正確。根據 HD-MTX 的救援指引 (Leucovorin Rescue Nomogram)，當出現延遲排泄 (如 72 小時濃度 > $1 \times 10^{-7} \text{ M}$ 或 $2 \times 10^{-7} \text{ M}$) 或腎功能受損 (Creatinine 上升) 時，標準劑量 (15 mg q6h) 已不足以保護正常細胞。此時必須顯著調高 Leucovorin 劑量 (通常建議提升至 50~100 mg/m² 或更高，視濃度而定)，並加密給藥頻率 (如 q3h-q6h)，直到 MTX 濃度降至安全範圍 ($< 0.5 - 1 \times 10^{-7} \text{ M}$) 為止。此外，也應積極輸液與鹼化尿液。

• D. 使用 L-glutamine 以改善腎功能：

  • 錯誤。L-glutamine 雖有研究指出可能有助於減輕化療引起的黏膜炎或神經毒性，但並非治療 MTX 引起急性腎衰竭或全身性毒性的標準首選藥物。此時的首要急救措施是針對 MTX 的病理機轉（高濃度藥物滯留），即加強 Leucovorin 救援與鹼化利尿。

答案解析

病人術後 3 天 (72小時) 出現腎功能惡化、尿液偏酸 (易導致 MTX 結晶堆積)、且 MTX 濃度 $>10^{-7} \text{ M}$ (高於安全閾值)。這是典型的 MTX 延遲排泄 (Delayed Excretion)。 治療策略必須包含：

1. 積極輸液與鹼化尿液 (pH > 7.0) 以溶解結晶。
2. 調高 Leucovorin 救援劑量。根據指引，當發生排泄延遲或肌酸酐上升時，Leucovorin 應從標準劑量 (約 10-15 mg/m²) 提升至 50-100 mg/m² 或更高，以競爭細胞攝取並提供足夠的還原葉酸。

因此，最適合的處置為 (C) 增加 leucovorin 劑量至 50～100 mg/m²。

核心知識點

1. HD-MTX 治療監測：
   • 正常排泄：24h < 10 µM, 48h < 1 µM, 72h < 0.1 µM ($10^{-7}$ M)。
   • 救援終點：通常需給予 Leucovorin 直到 MTX 濃度 < $0.05 \sim 0.1 \times 10^{-6} \text{ M}$ ($5 \times 10^{-8} \text{ M}$)。
2. Leucovorin 劑量調整原則 (Nomogram)：
   • 標準救援：~15 mg (10 mg/m²) q6h。
   • 延遲排泄/腎毒性：若 72h 濃度仍高或腎功能惡化，需增加劑量至 100 mg/m² q3-6h，甚至更高 (1000 mg/m²)，直到濃度下降。
3. 預防腎毒性：充足的水分補充 (Hydration) 與 尿液鹼化 (Alkalinization, keep pH > 7.0) 是預防 MTX 結晶沉積造成腎衰竭的關鍵。
4. Glucarpidase：若腎功能嚴重衰竭且 MTX 濃度極高，可考慮使用 Glucarpidase (羧肽酶) 直接將血液中的 MTX 降解，但價格昂貴且需特定適應症。

參考資料

1. BCCancer - Methotrexate High Dose Protocol and Leucovorin Rescue
2. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist. 2006;11(6):694-703.
3. UpToDate: Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate.