食道癌常見的兩種組織學型態為 esophageal squamous cell carcinoma （ESCC）及esophageal adenocarcinoma （EAC），ESCC及EAC有很不同的危險因子及發生機制。下列敘述何者最不適當？

本題觀念：

本題考查**食道癌（Esophageal Cancer）**兩種主要組織學型態：**鱗狀細胞癌（ESCC）與腺癌（EAC）**在流行病學、危險因子、分子生物學及遺傳症候群上的根本差異。

選項分析：

• A. ESCC發生的危險因子包括飲酒與吸菸：適當。

  • 吸菸（Smoking）與飲酒（Alcohol）是食道鱗狀細胞癌（ESCC）最主要的兩個環境危險因子，且兩者具有加乘作用（synergistic effect）。在台灣及亞洲地區，嚼食檳榔也是ESCC的重要危險因子。

• B. EAC發生的危險因子包括慢性胃食道逆流（chronic gastroesophageal reflux）：適當。

  • 食道腺癌（EAC）的主要致病機轉為：慢性胃食道逆流（GERD）導致食道黏膜發生腸化生（intestinal metaplasia），形成巴瑞特氏食道（Barrett's esophagus），進而發展為異生（dysplasia）及腺癌。肥胖（Obesity）也是EAC的確立危險因子。

• C. 腫瘤基因變異中，HER2/ERBB2 amplification 在EAC發生的比率較 ESCC為高：適當。

  • HER2（ERBB2）基因擴增或過度表現常見於胃食道交界處腺癌（GEJ adenocarcinoma）及胃癌。臨床研究顯示，EAC中HER2陽性的比例（約15-25%）顯著高於ESCC（通常<5%）。因此，HER2標靶治療（如Trastuzumab）主要應用於HER2陽性的EAC或胃癌，而非ESCC。

• D. Lynch syndrome 的患者，發生 ESCC的機率大於EAC：最不適當。

  • Lynch syndrome (HNPCC) 是由錯配修復基因（MMR genes: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）突變引起的遺傳性癌症症候群。其典型的相關癌症為結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等，且病理型態絕大多數為腺癌（Adenocarcinoma）。
  • 雖然食道癌不常被列為Lynch syndrome的典型腫瘤，但若發生，基於該症候群傾向產生腺源性腫瘤的特性（如胃腺癌），其與EAC的關聯性在生物學上較為合理（儘管整體罕見）。
  • 與ESCC有強烈關聯的特定遺傳症候群是Tylosis (Howel-Evans syndrome)，該症候群由 RHBDF2 基因突變引起，患者會有手掌腳掌角化症（Palmoplantar keratoderma）及極高的ESCC風險。
  • 因此，敘述「Lynch syndrome發生ESCC機率大於EAC」是不正確的，這混淆了Lynch syndrome（腺癌傾向）與Tylosis（鱗狀癌傾向）的臨床特徵。

答案解析

答案為 (D)。 Lynch syndrome 主要增加腺癌（Adenocarcinoma）的風險（如大腸、子宮內膜、胃），而非鱗狀細胞癌。與食道鱗狀細胞癌（ESCC）有明確關聯的遺傳疾病是 Tylosis (Howel-Evans syndrome)。因此選項 D 敘述錯誤，為本題正解。

核心知識點

1. ESCC vs. EAC 危險因子：
   • ESCC：菸、酒、檳榔、熱飲、醃漬食物、Tylosis。
   • EAC：GERD、Barrett's esophagus、肥胖。
2. 分子標記：
   • HER2 amplification：EAC > ESCC（EAC與胃癌相似，可為治療標的）。
   • TP53 mutation：兩者皆常見，但在ESCC中發生率極高（>90%）。
3. 遺傳症候群對應：
   • Lynch syndrome (HNPCC)：MMR defect $\rightarrow$ MSI-H $\rightarrow$ Adenocarcinoma (Colorectal, Endometrial, Gastric)。
   • Tylosis (Howel-Evans)：RHBDF2 mutation $\rightarrow$ Palmoplantar keratoderma $\rightarrow$ Squamous Cell Carcinoma (ESCC)。

參考資料

1. UpToDate: Epidemiology and pathobiology of esophageal cancer
2. NCCN Guidelines: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers
3. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th Ed. (Chapter on GI tract)