115年:藥學四(第1次)
有關hydromorphone 之敘述，下列何者錯誤？
A腎功能不良之病人起始劑量應降低
B是morphine 的analogue ，水溶性較 morphine 佳
C代謝物有 hydromorphone-3-glucuronide 和hydromorphone-6-glucuronide
Dhydromorphone-6-glucuronide 不具止痛活性
詳細解析
本題觀念：
本題主要測驗 Hydromorphone (HM) 與 Morphine 在藥物動力學（PK）、化學結構特性及代謝產物上的比較。核心概念包括：
- 脂溶性 vs 水溶性：Opioids 的脂溶性決定其穿過血腦屏障（BBB）的速度與藥效起始時間（Onset）。
- 代謝產物：區分 Morphine 與 Hydromorphone 的 Glucuronidation 途徑及其代謝物的活性（如 M6G 與 H3G 的差別）。
- 腎功能影響：Opioid 代謝物在腎功能不全病患體內的蓄積與毒性風險。
選項分析
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(A) 腎功能不良之病人起始劑量應降低：正確。
- Hydromorphone 主要經由肝臟代謝為 Hydromorphone-3-glucuronide (H3G)。
- H3G 具有神經興奮毒性（Neurotoxicity），可能引起肌躍症（Myoclonus）、躁動或癲癇。
- H3G 主要經由腎臟排泄，因此在腎功能不全（Renal impairment）的病人中，H3G 容易蓄積。臨床指引建議在腎功能受損時應降低起始劑量並謹慎調整。
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(B) 是morphine 的analogue ，水溶性較 morphine 佳：錯誤（本題答案）。
- 結構：Hydromorphone 確實是 Morphine 的半合成衍生物（Hydrogenated ketone analogue），結構相似。
- 溶解度特性：在藥理學與藥物動力學的比較中，Morphine 被視為親水性（Hydrophilic）最強的鴉片類藥物（因此穿透 BBB 較慢，onset 較慢）。
- 相對地，Hydromorphone 的脂溶性（Lipophilicity）比 Morphine 高（約為 Morphine 的 5-10 倍），這使其能更快速穿透血腦屏障，產生較快的止痛效果。
- 既然 Hydromorphone 的脂溶性較高，其相對的「水溶性（親水性）」在藥物動力學比較上應視為較 Morphine 差（或更準確地說是「脂溶性較佳」）。題目敘述「水溶性較 morphine 佳」與其高脂溶性、快速作用的臨床特性相悖。
- (註：雖然 Hydromorphone 的鹽類製劑如 HCl salt 在試管內的溶解度很高，可用於高濃度注射，但在藥理性質比較題中，通常著重於藥物本身的 partition coefficient，即 Morphine=親水，Hydromorphone=親脂。)
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(C) 代謝物有 hydromorphone-3-glucuronide 和hydromorphone-6-glucuronide：視為正確（依考試觀點）。
- 標準藥理學教科書（如 Goodman & Gilman）通常指出 Hydromorphone 因第 6 位是酮基（Ketone），無法直接進行 6-O-glucuronidation，因此主要代謝物是 H3G。
- 然而，部分文獻指出 Hydromorphone 可經由次要路徑先還原為 Dihydromorphine（具有 6-OH），再結合生成少量的 6-glucuronide 衍生物；或者特定考試參考書目將 H6G 列為次要代謝物。
- 既然選項 B 具有明顯的藥理性質錯誤（違反親水/親脂的對比原則），選項 C 在此題境下被視為描述正確（或至少非本題欲測驗的主要錯誤）。
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(D) hydromorphone-6-glucuronide 不具止痛活性：正確。
- Morphine 的代謝物 Morphine-6-glucuronide (M6G) 具有強效止痛活性。
- 相對地，Hydromorphone 即使生成少量的 6-glucuronide 結構代謝物，臨床上亦認為 Hydromorphone 缺乏如 M6G 般的活性代謝物。其主要代謝物 H3G 僅具神經毒性而無止痛效果。因此描述 H6G（若存在）不具止痛活性符合臨床對 Hydromorphone 代謝物「無活性/僅有毒性」的認知。
答案解析
本題正確答案為 (B)。
主要錯誤在於對 Hydromorphone 與 Morphine 相對溶解度的描述。 在臨床藥理學中，Morphine 的顯著特徵是其高 水溶性（親水性） 與低脂溶性，這限制了其穿透血腦屏障的速率。 Hydromorphone 則是經過結構修飾（酮基化與氫化），使其 脂溶性提高，藥效起始比 Morphine 快。因此，敘述「Hydromorphone 水溶性較 Morphine 佳」在比較藥物動力學特性時是錯誤的敘述（應為脂溶性較佳）。
核心知識點
- 藥物脂溶性比較：Fentanyl (高) > Methadone > Hydromorphone > Morphine (低，親水性高)。脂溶性越高，Onset 越快。
- Hydromorphone 代謝：
- 主要經由 Glucuronidation（UGT2B7）。
- 主要代謝物：Hydromorphone-3-glucuronide (H3G)。
- 活性：H3G 無止痛效果，但具 神經興奮毒性 (Neuroexcitation)，可能導致癲癇、肌躍症。
- 無活性 M6G 類似物：不像 Morphine 會產生具止痛活性的 M6G。
- 腎功能不全用藥：Morphine (M3G/M6G) 與 Hydromorphone (H3G) 的代謝物皆由腎臟排泄，腎衰竭時易蓄積導致毒性。Meperidine (Normeperidine) 亦有癲癇風險。腎功能差時首選通常為 Fentanyl 或 Methadone（由糞便/肝臟排除，較少活性代謝物蓄積）。