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115年:藥學四(第1次)

有關anti-epileptics 之TDM，下列敘述何者正確？

Aphenytoin 由肝臟代謝，透析病人若肝功能正常，藥動學與腎功能正常者相同
Bunbound phenytoin目標濃度10～20 µg/mL
Cvalproic acid 目標濃度 50～150 mg/L
Dcarbamazepine 開始服用一段時間後，t1/2會因代謝飽和而愈來愈長，血中濃度可能會突然增加

詳細解析

本題觀念：

本題考查抗癲癇藥物（Anti-epileptics）的治療藥物監測（TDM）與藥物動力學（Pharmacokinetics, PK）特性，重點在於Phenytoin 的蛋白結合率改變、Valproic acid 的治療濃度範圍以及 Carbamazepine 的自體誘導（Auto-induction）現象。

選項分析

  • A. phenytoin 由肝臟代謝，透析病人若肝功能正常，藥動學與腎功能正常者相同：錯誤

    • 解析：雖然 Phenytoin 主要由肝臟代謝，但其蛋白結合率（Protein binding）極高（約 90%）。在透析或腎衰竭（Renal failure）病人中，由於以下兩個因素導致游離態（Unbound/Free）藥物比例增加：
      1. 低白蛋白血症（Hypoalbuminemia）：透析病人常見白蛋白低下，藥物結合位點減少。
      2. 尿毒素堆積：內源性物質會競爭置換白蛋白上的 Phenytoin 結合位點。
    • 這導致游離態 Phenytoin 增加，使得總清除率（CLtotal）上升（因為更多游離藥物可被肝臟代謝），總血中濃度（Total concentration）下降。因此，透析病人的藥動學參數（如 Vd, CL, fu）與正常人不同，必須監測游離態濃度或使用校正公式（如 Sheiner-Tozer equation）。

  • B. unbound phenytoin目標濃度10～20 µg/mL：錯誤

    • 解析：Phenytoin 的**總濃度（Total concentration）**治療範圍才是 10～20 µg/mL (mg/L)。
    • 游離態（Unbound）濃度通常約為總濃度的 10%，因此 Unbound Phenytoin 的目標濃度應為 1～2 µg/mL。選項將總濃度誤植為游離態濃度。

  • C. valproic acid 目標濃度 50～150 mg/L：正確

    • 解析：Valproic acid 的標準治療濃度範圍通常記載為 50～100 µg/mL (mg/L)。然而，在臨床實務與部分文獻中（特別是針對躁鬱症 Mania 或難治型癲癇），治療濃度上限可延伸至 125 mg/L 甚至 150 mg/L。
    • 相較於其他三個選項有明顯的藥理機制或數據錯誤，此選項提供了臨床上可接受的廣義治療範圍（Expanded therapeutic range），是本題最合適的答案。

  • D. carbamazepine 開始服用一段時間後，t1/2會因代謝飽和而愈來愈長，血中濃度可能會突然增加：錯誤

    • 解析：Carbamazepine 具有獨特的自體誘導（Auto-induction）特性。在服用一段時間（約 2-4 週）後，它會誘導自身的代謝酵素（主要為 CYP3A4），導致代謝加速。
    • 結果是：半衰期（t1/2）會縮短（從單次給藥的 ~30-35 小時縮短至長期給藥的 ~10-20 小時），且血中濃度會下降而非增加。選項敘述與事實完全相反。

答案解析

本題正確答案為 (C)。

  • 選項 A 忽略了腎衰竭對蛋白結合率的影響。
  • 選項 B 混淆了總濃度與游離態濃度。
  • 選項 D 誤解了 Carbamazepine 的自體誘導效應（應為加速代謝、縮短半衰期）。
  • 選項 C 雖由標準的 50-100 mg/L 延伸至 150 mg/L，但在排除法及臨床廣義監測標準下為唯一合理選項。

核心知識點

  1. Phenytoin：
    • 非線性動力學（Michaelis-Menten kinetics）：代謝易飽和，濃度增加與劑量不成比例。
    • 腎衰竭/低白蛋白：游離態（Free fraction）增加，總濃度降低，但藥效取決於游離態濃度（目標 1-2 µg/mL）。需校正濃度或測 Free form。
  2. Carbamazepine：
    • 自體誘導（Auto-induction）：長期服用後代謝酵素活性增加，清除率（Cl）上升，半衰期（t1/2）縮短，濃度下降。
  3. Valproic Acid：
    • 治療濃度：一般為 50-100 µg/mL，部分指引容許至 125-150 µg/mL。
    • 為酵素抑制劑（Enzyme Inhibitor），常與 Carbamazepine/Phenytoin 產生交互作用。

參考資料

  1. Basic Clinical Pharmacokinetics, Winter ME. (Phenytoin & Valproic acid chapters).
  2. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Shargel L.
  3. Medscape Reference: Valproic Acid, Carbamazepine, Phenytoin Pharmacology.
  4. Mayo Clinic Laboratories: Valproic Acid, Total and Free, Serum. (Cites therapeutic range 50-125 mcg/mL).
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