鐮刀型紅血球貧血症（ sickle cell anemia ），最主要是因血色素β鏈第 6個胺基酸產生下列那種突變？

本題觀念：

鐮刀型紅血球貧血症 (Sickle Cell Anemia) 的分子致病機轉。 這是一個經典的遺傳學與血液學考題，主要測試考生對於血紅素 (Hemoglobin) 結構異常的精確理解，特別是單點突變 (Point mutation) 如何導致蛋白質結構與功能的改變。

選項分析

• (A) 由纈胺酸（valine）變成酪胺酸（tyrosine）：錯誤。此非鐮刀型貧血的突變機制。
• (B) 由酪胺酸（tyrosine）變成天門冬胺酸（aspartic acid）：錯誤。
• (C) 由天門冬胺酸（aspartic acid）變成麩胺酸（glutamic acid）：錯誤。
• (D) 由麩胺酸（glutamic acid）變成由纈胺酸（valine）：正確。
  • 正常成人的血紅素 (HbA) 由兩條 $\alpha$ 鏈和兩條 $\beta$ 鏈組成 ($\alpha_2\beta_2$)。
  • 鐮刀型貧血患者的基因突變發生在第 11 號染色體上的 $\beta$-球蛋白基因 (HBB gene)。
  • 具體而言，是 DNA 序列上的第 6 個密碼子發生單點突變（錯義突變 Missense mutation），由 GAG 變為 GTG。
  • 這導致轉譯出的 $\beta$ 鏈第 6 個胺基酸，由原本親水性（帶負電）的麩胺酸 (Glutamic acid, Glu) 被替換為疏水性的纈胺酸 (Valine, Val)。

答案解析

正確答案為 (D)。

鐮刀型紅血球貧血症 (Sickle Cell Anemia) 的病理核心在於 Hemoglobin S (HbS) 的形成。由於 $\beta$ 鏈第 6 位的胺基酸從親水性的 Glutamic acid 突變為疏水性的 Valine，這個疏水性的基團在血紅素處於去氧狀態 (Deoxygenated state) 時，會與鄰近血紅素分子的疏水區域相互作用，導致 HbS 分子發生聚合 (Polymerization)。這種聚合作用會形成長鏈狀的纖維結構，進而扭曲紅血球的形狀，使其呈現鐮刀狀 (Sickle shape)。鐮刀狀的紅血球容易破裂導致溶血性貧血，且容易阻塞微血管 (Vaso-occlusion)，引起劇烈疼痛與組織缺氧。

核心知識點

考生應掌握以下關於鐮刀型紅血球貧血症的關鍵考點：

1. 基因突變位置：$\beta$-Globin chain (第 11 號染色體)。
2. 突變類型：點突變 (Point mutation) / 錯義突變 (Missense mutation)。
3. DNA 變化：GAG $\rightarrow$ GTG (A $\rightarrow$ T)。
4. 胺基酸變化：第 6 位胺基酸，Glutamic acid (親水/極性/酸性) $\rightarrow$ Valine (疏水/非極性/中性)。
5. 病理生理：去氧狀態下 HbS 聚合 $\rightarrow$ 紅血球鐮刀化 $\rightarrow$ 血管阻塞 (Vaso-occlusive crisis) 與 溶血 (Hemolysis)。
6. 遺傳模式：體染色體隱性遺傳 (Autosomal Recessive)。

參考資料

1. Sickle cell disease - Wikipedia
2. Genetics and Pathophysiology of Sickle Cell Anemia - Oncohema Key
3. Sickle Cell Anemia - National Human Genome Research Institute