有關Factor VIII 與von Willebrand factor （VWF）的敘述，下列何者最適當？

本題觀念：

本題考查 第八凝血因子 (Factor VIII) 與 類血友病因子 (von Willebrand factor, VWF) 的生理合成位置、交互作用機制、功能以及相關疾病 (VWD) 的病理機轉。這是血液凝固學與血庫學中非常核心的觀念。

選項分析

• 選項 A：二者都是肝細胞（ hepatocyte ）製造的血漿蛋白質， VWF為factor VIII 之攜帶者

  • 分析：此選項前半段敘述錯誤，後半段正確。
  • 錯誤點：
    1. VWF 並非由肝細胞製造，而是由 內皮細胞 (Endothelial cells)（儲存於 Weibel-Palade bodies）與 巨核細胞 (Megakaryocytes)（儲存於血小板 α-granules）製造。
    2. Factor VIII 的主要製造位置長期有爭議，但目前研究證實主要由 肝臟竇狀內皮細胞 (Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs) 製造，而非肝細胞 (Hepatocytes)。
  • 正確點：VWF 確實是 Factor VIII 在血漿中的攜帶者 (Carrier)，能保護 FVIII 避免被快速蛋白水解並延長其半衰期。
  • 結論：因製造細胞描述錯誤，故不選。

• 選項 B：Factor VIII 與VWF分離後，可做為 factor IX cofactor

  • 分析：此選項敘述 完全正確。
  • 機制：Factor VIII 在血循環中以非共價鍵與 VWF 結合（VWF-FVIII complex）。當血管受傷啟動凝血反應時，凝血酶 (Thrombin) 會活化 Factor VIII，使其與 VWF 分離。游離出來的活化態 Factor VIII (FVIIIa) 會與活化態的 Factor IX (FIXa) 結合，在磷脂質表面形成 內在路徑的 Tenase complex (Xase)，進而活化 Factor X。因此，FVIII 確實是 FIX 的輔因子 (Cofactor)。
  • 結論：為最適當選項。

• 選項 C：a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motif 13 （ADAMTS 13 ）負責切割水解二者之 共價鍵結

  • 分析：此選項敘述錯誤。
  • 錯誤點 1 (鍵結性質)：Factor VIII 與 VWF 之間的結合是 非共價鍵 (Non-covalent binding)，主要是靜電與疏水作用，並非共價鍵。
  • 錯誤點 2 (酵素功能)：ADAMTS13 的功能是切割 VWF 多聚體 (Multimers) 本身（具體為切割 VWF A2 domain 上的 Tyr1605-Met1606 胜肽鍵），以調節 VWF 的大小，避免形成超大分子量 VWF 造成血栓。ADAMTS13 並不負責切割 FVIII 與 VWF 之間的連結；FVIII 的釋放是由 Thrombin 活化所致。
  • 結論：酵素受質與鍵結性質描述皆誤。

• 選項 D：Type 2B VWD 之疾病機制是 VWF鍵結factor VIII 能力異常過強

  • 分析：此選項敘述錯誤，混淆了不同亞型的 VWD 機制。
  • Type 2B VWD：是 VWF 的 A1 domain 發生功能增強突變 (Gain-of-function mutation)，導致 VWF 與血小板表面的 GPIb 受體 結合能力 異常過強，造成血小板自發性凝集與消耗，臨床常伴隨血小板減少。
  • Type 2N VWD (Normandy)：才是 VWF 與 Factor VIII 的結合能力 缺陷 (下降)，導致 FVIII 半衰期縮短，臨床表現極似 A 型血友病。
  • 結論：Type 2B 是對血小板結合力過強，而非對 FVIII。

答案解析

正確答案是 B。 Factor VIII 必須與 VWF 分離（經由 Thrombin 切割活化）才能發揮功能。活化後的 FVIIIa 是 Factor IXa 的輔因子 (Cofactor)，兩者與鈣離子、磷脂質共同組成 Tenase complex，負責將 Factor X 活化為 Factor Xa。這描述了 FVIII 在凝血瀑布中的核心生理功能。

核心知識點

考生應複習並釐清以下重點：

1. 合成位置：
   • VWF：內皮細胞、巨核細胞。
   • Factor VIII：主要是肝臟竇狀內皮細胞 (LSECs)。
2. VWF 的功能：
   • 作為 FVIII 的載體 (Carrier)，穩定 FVIII。
   • 媒介血小板黏附至受傷的血管內皮 (透過 GPIb)。
3. ADAMTS13：
   • VWF 切割蛋白酶，缺乏會導致血栓性血小板低下紫斑症 (TTP)。
4. 類血友病 (VWD) 分型：
   • Type 1：量少 (Quantitative)，最常見。
   • Type 2A：質缺 (Qualitative)，高分子量多聚體缺乏 (無法分泌或易被切)。
   • Type 2B：質缺，對血小板 GPIb 結合力增強 (Gain of function)。
   • Type 2M：質缺，對血小板結合力下降，多聚體正常。
   • Type 2N：質缺，對 Factor VIII 結合力下降 (擬似血友病 A)。
   • Type 3：完全缺乏。

參考資料

1. Lenting PJ, et al. The Life Cycle of Coagulation Factor VIII in View of Its Structure and Function. Blood. 1998. (FVIII function & interaction)
2. Everett LA, et al. Murine coagulation factor VIII is synthesized in endothelial cells. Blood. 2014. (FVIII synthesis site)
3. Sadler JE. Von Willebrand disease type 2N: an update. J Thromb Haemost. 2021. (VWD Types)
4. Crawley JTB, et al. Unraveling the scissile bond: how ADAMTS13 recognizes and cleaves von Willebrand factor. Blood. 2011. (ADAMTS13 function)