下列藥物中，何者作用於中樞神經菸鹼性受體，可透過阻斷尼古丁（ nicotine ）所引起的多巴胺釋放而作為戒菸用藥？

本題觀念：

本題主要考查**戒菸藥物（Smoking Cessation Agents）的藥理機轉，特別是針對中樞神經系統中菸鹼性乙醯膽鹼受體（Nicotinic Acetylcholine Receptors, nAChRs）**的作用機制。考生需區分不同戒菸藥物是如何調節多巴胺（Dopamine）系統以達到減少戒斷症狀與降低菸癮的效果。

選項分析

• (A) bupropion：

  • 機轉：主要為多巴胺與正腎上腺素再回收抑制劑（NDRI）。它透過抑制神經突觸間隙中多巴胺和正腎上腺素的再回收，來增加這些神經傳導物質的濃度，從而減輕戒菸時的戒斷症狀（如憂鬱、渴求）。
  • 補充：雖然 Bupropion 對菸鹼性受體也有非競爭性拮抗作用，但其主要分類與考點通常聚焦於「再回收抑制」。題幹強調「作用於中樞神經菸鹼性受體」且是透過「阻斷尼古丁引起的多巴胺釋放」，這更精確地描述了 Varenicline 的競爭性佔據作用。
  • 結果：非最佳選項。

• (B) rimonabant：

  • 機轉：大麻素受體拮抗劑（Cannabinoid CB1 receptor antagonist）。曾被開發用於減肥和戒菸，旨在阻斷內源性大麻素系統的獎勵路徑。
  • 現況：因會導致嚴重的精神副作用（如憂鬱、自殺傾向），已在多國（包括台灣）撤市或未被核准用於戒菸。
  • 結果：錯誤選項。

• (C) varenicline：

  • 機轉：$\alpha4\beta2$ 菸鹼性乙醯膽鹼受體的部分致效劑（Partial Agonist）。
  • 解析：
    1. 致效作用（Agonist effect）：它能結合並部分活化 $\alpha4\beta2$ 受體，釋放少量的多巴胺（約為尼古丁的 30-60%），藉此減輕戒斷症狀與對香菸的渴求。
    2. 拮抗作用（Antagonist effect）：由於它對該受體的親和力（Affinity）比尼古丁更強，當患者吸菸時，尼古丁無法結合到受體上，因此阻斷了尼古丁所引起的大量多巴胺釋放（即題幹所述之機轉），使患者感覺吸菸不再有快感（Blunting effect）。
  • 結果：正確答案。題幹的描述完全符合 Varenicline 的雙重作用機制。

• (D) nortriptyline：

  • 機轉：三環抗憂鬱劑（TCA）。主要透過抑制正腎上腺素（NE）和血清素（5-HT）的再回收來發揮作用。
  • 地位：屬於二線戒菸藥物，機轉並非直接作用於菸鹼性受體來阻斷尼古丁。
  • 結果：錯誤選項。

答案解析

正確答案是 (C) varenicline。

題目明確指出該藥物需具備兩個條件：

1. 作用於中樞神經菸鹼性受體。
2. 透過阻斷尼古丁（nicotine）所引起的多巴胺釋放。

Varenicline 是專門設計針對中樞 $\alpha4\beta2$ 菸鹼性受體的部分致效劑。其高親和力使其佔據受體，如同「卡位」一般，讓尼古丁無法結合，從而阻斷了尼古丁引發的獎勵路徑（大量多巴胺釋放），符合題幹描述。

核心知識點

1. Varenicline：
   • 機轉：$\alpha4\beta2$ nAChR Partial Agonist（部分致效劑）。
   • 效應：緩解戒斷（部分活化）+ 減少吸菸快感（阻斷尼古丁結合）。
   • 警語：需注意神經精神方面的副作用（如惡夢、自殺意念，但近年研究顯示風險已被修正，不再是絕對禁忌，但仍需監測）。
2. Bupropion：
   • 機轉：NDRI（抑制 DA 與 NE 再回收）。
   • 禁忌症：癲癇（Seizure）病史、厭食症/暴食症患者（會降低癲癇閾值）。
3. 戒菸藥物一線治療：尼古丁替代療法（NRT）、Varenicline、Bupropion SR。
4. 二線治療：Nortriptyline、Clonidine。

參考資料

1. Basic & Clinical Pharmacology, 15th Ed., Chapter 32: Drugs of Abuse.
2. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11th Ed., Smoking Cessation.
3. Pfizer Medical Information: Chantix (varenicline) Mechanism of Action.