關於鎮靜安眠藥 zolpidem 的特性，下列何者正確？

本題觀念：

本題主要測驗鎮靜安眠藥 Zolpidem (Z-drugs 類藥物) 的藥理機轉、代謝特性及解毒劑。Zolpidem 屬於非苯二氮平類 (Non-benzodiazepine) 藥物，但在藥理作用上與 Benzodiazepines (BZDs) 相似，均作用於 GABA-A 受體。

選項分析

• A. 藥理作用標的是 GABA A受體 (正確)

  • 分析：Zolpidem 是一種選擇性的 GABA-A 受體致效劑 (Agonist)。它主要與 GABA-A 受體上的 alpha-1 次單元 (又稱 BZ1 或 ω1 受體亞型) 結合，增強 GABA 的抑制作用。這種對 alpha-1 的選擇性結合使其具有顯著的安眠效果，但抗焦慮、肌肉鬆弛和抗癲癇作用較弱（這些作用主要與 alpha-2, alpha-3 相關）。
  • 結論：此敘述正確。

• B. 解毒劑為 flurazepam (錯誤)

  • 分析：Flurazepam 是一種長效型的 Benzodiazepine 類安眠藥，本身就是致效劑，若用於解毒只會加重鎮靜昏迷的效果。
  • 正確解毒劑：Zolpidem 的藥理作用可被 Flumazenil 阻斷。Flumazenil 是 GABA-A 受體上 BZ 結合位的競爭性拮抗劑 (Antagonist)，可逆轉 BZDs 和 Z-drugs (如 Zolpidem, Zopiclone) 的中樞抑制作用。

• C. 會被氧化成具有活性代謝產物 (錯誤)

  • 分析：Zolpidem 在肝臟中經過廣泛的氧化代謝（主要由 CYP3A4 酵素負責，其次為 CYP2C9, CYP1A2）。其代謝過程主要是甲基被氧化成羧酸 (Carboxylic acid)。
  • 結果：這些代謝產物是不具活性 (Inactive) 的，並主要由腎臟排出。這與某些長效 BZD (如 Diazepam) 會產生長效活性代謝物不同，這也是 Zolpidem 作用時間短、隔日殘留效應（Hangover effect）較少的原因。

• D. 其代謝酵素是 aldehyde dehydrogenase (錯誤/非主要)

  • 分析：Zolpidem 的代謝主要依賴 Cytochrome P450 (CYP450) 酵素系統，其中 CYP3A4 扮演最關鍵的角色（約貢獻 60% 以上的清除率）。
  • 補充：雖然代謝過程中，甲基羥化後的醇類中間產物確實會進一步被氧化成羧酸（此步驟可能涉及 Alcohol/Aldehyde dehydrogenase），但藥理學上定義其代謝特徵時，主要關注的是 CYP3A4。選項 D 將 aldehyde dehydrogenase 列為其（主要）代謝酵素有誤導之嫌，且相較於 CYP3A4 的重要性低。
  • 比較：Aldehyde dehydrogenase 是乙醇 (Alcohol) 代謝的關鍵酵素（將乙醛代謝為乙酸）。

答案解析

正確答案為 (A)。 Zolpidem 透過結合 GABA-A 受體（特別是含 alpha-1 次單元）發揮作用。

核心知識點

考生應掌握 Zolpidem 的以下重點：

1. 機轉：作用於 GABA-A 受體的 Benzodiazepine 結合位（特定結合於 alpha-1 次單元 / BZ1 / ω1），產生鎮靜安眠作用。
2. 藥動學 (PK)：
   • 口服吸收快，生體可用率約 70%。
   • 短效：半衰期短 (約 2-3 小時)，適合入睡困難型失眠。
   • 代謝：肝臟代謝 (主要 CYP3A4)，產物為無活性的羧酸衍生物。
3. 安全性：
   • 對 REM sleep 影響較小。
   • 相較於傳統 BZDs，較少產生反彈性失眠 (Rebound insomnia) 或耐受性，但仍可能發生夢遊、複雜睡眠行為 (Complex sleep behaviors)。
   • 解毒劑：Flumazenil。
4. 劑量調整：老年人及肝功能不全者需減量；FDA 建議女性起始劑量減半 (5 mg)，因女性代謝較慢 (CYP3A4 活性差異及體重分佈容積影響)。

參考資料

1. Drugbank - Zolpidem: Pharmacology, metabolism, and mechanism of action. Link
2. StatPearls - Zolpidem: Mechanism of action (GABA-A alpha-1 specificity), Metabolism (CYP3A4 to inactive metabolites). Link
3. DailyMed - Ambien (zolpidem tartrate) Label: Clinical Pharmacology section confirming CYP3A4 metabolism and lack of active metabolites. Link