下列何者為 ethosuximide 之主要代謝物？

本題觀念：

本題考點為抗癲癇藥物 Ethosuximide (Zarontin) 的藥物代謝途徑與化學結構辨識。Ethosuximide 主要用於治療失神性癲癇 (Absence seizures)，其代謝過程主要發生在肝臟。

影像分析：

• 題目結構 (Ethosuximide): 基本結構為 succinimide 環 (pyrrolidine-2,5-dione)，在第 3 位碳上接有一個甲基 (-CH3) 和一個乙基 (-CH2CH3)，氮原子上無取代基 (N-H)。
• 選項 A: 結構顯示 succinimide 環上的第 3 位碳接有一個乙基 (-CH2CH3) 和一個 -CH2OH (hydroxymethyl) 基團。這代表甲基被氧化，是 Ethosuximide 的次要代謝物 (3-ethyl-3-hydroxymethylsuccinimide)。
• 選項 B: 結構顯示 succinimide 環上的第 3 位碳接有一個甲基 (-CH3) 和一個 -CH2CH2OH (2-hydroxyethyl) 基團。這代表乙基的末端碳被氧化，也是次要代謝物。
• 選項 C: 結構顯示 succinimide 環上的第 3 位碳接有一個甲基 (-CH3) 和一個 -CH(OH)CH3 (1-hydroxyethyl) 基團。這代表乙基與環連接的第一個碳 (C1) 被氧化形成二級醇。這是 Ethosuximide 的主要代謝物結構。
• 選項 D: 結構顯示氮原子上接有一個甲基 (N-methyl)，這不符合 Ethosuximide 的主要代謝路徑 (通常是氧化而非甲基化，且 Ethosuximide 本身非 N-甲基化物)。此結構較接近 Methsuximide 或其衍生物。

選項分析：

• (A) 3-ethyl-3-hydroxymethylsuccinimide: 這是由甲基 (methyl group) 氧化而來的代謝物，雖然存在於尿液中，但其生成量遠少於 1-hydroxyethyl 代謝物。
• (B) 3-(2-hydroxyethyl)-3-methylsuccinimide: 這是由乙基 (ethyl group) 的末端碳氧化而來的初級醇代謝物，亦屬於次要代謝途徑。
• (C) 3-(1-hydroxyethyl)-3-methylsuccinimide (正確答案): 研究顯示，Ethosuximide 在人體內主要經由肝臟酵素 (如 CYP3A4) 代謝，最主要的路徑是將乙基側鏈的 C1 位置氧化，形成 3-(1-hydroxyethyl)-3-methylsuccinimide。此代謝物及其 glucuronide 結合物約佔總劑量的 40% 以上，是尿液中回收的主要形式。
• (D) N-methyl 衍生物: Ethosuximide 的代謝主要涉及烷基側鏈的氧化，而非氮原子的甲基化。

答案解析

Ethosuximide 在人體內幾乎完全被代謝 (僅約 20% 以原形由腎臟排出)。其主要的代謝途徑是發生在 乙基 (ethyl group) 側鏈上的氧化反應。具體而言，氧化發生在乙基連接 succinimide 環的亞甲基 (-CH2-) 上，形成二級醇 -CH(OH)CH3。此代謝物即為 3-(1-hydroxyethyl)-3-methylsuccinimide。

對照選項圖片：

• 選項 C 的結構明確顯示乙基轉變為 -CH(OH)CH3，符合主要代謝物的特徵。

故本題正確答案為 (C)。

核心知識點

1. Ethosuximide: 屬於 Succinimide 類藥物，治療小發作 (Petit mal / Absence seizures) 的首選藥物。
2. 代謝途徑: 主要在肝臟經 CYP3A4 氧化。
3. 主要代謝物: 3-(1-hydroxyethyl)-3-methylsuccinimide (Inactive metabolite)。
4. 化學結構特徵: 辨識乙基側鏈氧化後的位置（C1 氧化 vs 末端 C2 氧化）。C1 氧化 (形成 secondary alcohol) 是主要路徑。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Antiseizure Drugs chapter.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Anticonvulsants.
3. Goulet, J. R., et al. "Metabolism of ethosuximide." Clinical Pharmacology & Therapeutics (Relevant metabolism studies).