Lacosamide （結構如下圖）屬抗癲癇藥物，其藥物設計理念是基於發現何種具有抗癲癇活性之胺基酸衍生物？

本題觀念：

本題考查抗癲癇藥物 Lacosamide (Vimpat) 的藥物化學設計起源與結構活性關係 (SAR)。這屬於「功能化胺基酸 (Functionalized Amino Acids, FAAs)」類藥物的開發歷史與設計理念。

影像分析：

圖片展示了 Lacosamide 的化學結構式：

• 核心骨架：分子中心有一個手性碳 ($C_\alpha$)，連接一個乙醯胺基 ($CH_3CONH-$) 和一個 N-貝他胺基 ($-CONHCH_2Ph$)。
• 側鏈：$C_\alpha$ 位置上的側鏈為甲氧基甲基 ($-CH_2-O-CH_3$)。
• 化學分類：若單看此結構，它其實是 D-Serine (絲胺酸) 的衍生物，其中絲胺酸的羥基 ($-OH$) 被甲基化形成甲氧基 ($-OCH_3$)。
• 立體化學：結構中顯示立體中心為 (R)-構型，這是其活性異構物形式。

選項分析

雖然從最終結構來看 Lacosamide 是 Serine 的衍生物，但本題問的是「設計理念是基於發現何種...衍生物」，這涉及藥物開發的歷史脈絡 (Lead Compound Discovery)。

• (A) Alanine (丙胺酸) - 正確答案

  • 理由：Lacosamide 的開發源於 Harold Kohn 教授團隊的研究。他們最初發現簡單的 N-acetyl-DL-alanine-N'-benzylamide (乙醯化丙胺酸苯甲酰胺) 具有顯著的抗癲癇活性 (對抗電擊誘發的痙攣, MES test)。
  • 設計演變：基於這個「Alanine 衍生物」的發現，研究團隊進行了結構修飾 (SAR)，引入雜原子 (如氧原子) 到側鏈以改善藥效和代謝穩定性，最終開發出了側鏈為甲氧基的 Lacosamide (結構上變成了 O-methyl-serine)。
  • 考點關鍵：題目問的是「基於發現何種...之衍生物」，指的是先導化合物 (Lead compound) 或最初發現具活性的原型，即 Alanine 衍生物。

• (B) Cysteine (半胱胺酸)

  • Cysteine 側鏈含硫 ($-CH_2SH$)，與 Lacosamide 的含氧側鏈不同，且非最初發現活性的原型。

• (C) Serine (絲胺酸)

  • 陷阱選項。Lacosamide 結構上確實是 D-Serine 的衍生物 (O-methyl-D-serine)。如果題目問「Lacosamide 是何種胺基酸的結構衍生物？」，答案應選 Serine。
  • 但題目強調「設計理念基於發現...」，側重於該類藥物 (Functionalized Amino Acids) 開發的起點，即 Alanine 衍生物的抗癲癇活性被首先確立，隨後才演進至含氧側鏈的 Serine 衍生物。

• (D) Threonine (蘇胺酸)

  • Threonine 側鏈為 $-CH(OH)CH_3$，與本題結構不符。

答案解析

正確答案為 (A) alanine。

這是一個典型的藥物化學歷史與設計邏輯題。Lacosamide 屬於「功能化胺基酸 (Functionalized Amino Acid)」類抗癲癇藥。這類藥物的開發始於研究人員發現 N-acetyl-DL-alanine-N'-benzylamide (一種丙胺酸衍生物) 在小鼠最大電擊痙攣 (MES) 模型中具有極佳的保護作用。基於此發現 (即題目所問的「設計理念是基於發現何種...」)，研究人員進一步合成了一系列類似物，最終發現將側鏈修飾為甲氧基甲基 (即由 Alanine 骨架變為 O-methyl-serine 骨架) 的 (R)-異構物 (即 Lacosamide) 具有最佳的藥效與安全性。因此，雖然最終產物結構屬 Serine 體系，但設計概念的源頭是 Alanine 衍生物的活性發現。

核心知識點

1. Lacosamide (Vimpat)：
   • 機轉：選擇性促進電壓閘控鈉離子通道的慢速去活化 (Slow Inactivation)，不同於傳統鈉通道阻斷劑 (如 Phenytoin 影響快速去活化)。
   • 結構：(R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide (功能化胺基酸)。
   • 代謝：主要由 CYP2C19 代謝為無活性的 O-desmethyl metabolite。
2. 藥物設計史：
   • 起點：Alanine 衍生物 (N-acetyl-alanine-N-benzylamide) 具抗痙攣活性。
   • 優化：引入雜原子 (Oxygen) 形成 Serine 衍生物 (Lacosamide) 增強活性。

參考資料

1. Conley, J. D., & Kohn, H. (1987). Functionalized DL-amino acid derivatives. Potent new agents for the treatment of epilepsy. Journal of medicinal chemistry, 30(3), 567-574. (確認 Alanine 衍生物為原型)
2. Choi, D., et al. (1996). Synthesis and anticonvulsant activities of N-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives. Journal of Medicinal Chemistry.