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114年:藥學一(第2次)

下列何者在體內生成抗原性蛋白（ antigenic protein ）的比例最低，因此肝毒性最小？

Ahalothane
Benflurane
Cisoflurane
Dsevoflurane

詳細解析

本題觀念：

本題主要考查揮發性麻醉氣體（Volatile Anesthetics）的代謝途徑與肝毒性機制，特別是免疫介導性肝炎（Immune-mediated hepatitis）。

核心機制如下：

  1. 代謝產生新抗原：鹵素類麻醉氣體經由肝臟細胞色素 P450 酵素（主要是 CYP2E1）代謝後，會產生氧化代謝物。
  2. TFA 蛋白（Trifluoroacetylated proteins）：Halothane、Enflurane、Isoflurane 和 Desflurane 的代謝中間產物是三氟乙醯氯（Trifluoroacetyl chloride, TFA-Cl）。這個高反應性的分子會與肝細胞內的蛋白質結合，形成三氟乙醯化蛋白（TFA-proteins）。
  3. 免疫反應：這些 TFA-proteins 對人體而言是外來的「新抗原（Neoantigens）」，可能誘發免疫系統產生抗體（anti-TFA antibodies），導致免疫介導的肝細胞壞死（即 Halothane hepatitis）。
  4. 例外：Sevoflurane 的代謝產物不同，不產生 TFA。

選項分析

  • A. Halothane (大約 20% 代謝率)：

    • 代謝率最高，產生大量的 TFA-Cl。
    • 在體內生成抗原性蛋白（TFA-proteins）的比例最高。
    • 肝毒性風險最大，是經典的麻醉藥肝炎致病藥物。

  • B. Enflurane (大約 2.5% 代謝率)：

    • 代謝產生 TFA-Cl，但量遠少於 Halothane。
    • 仍有生成抗原性蛋白的風險，肝毒性機率較低但存在。

  • C. Isoflurane (大約 0.2-1% 代謝率)：

    • 代謝率低，產生的 TFA-Cl 極少。
    • 生成抗原性蛋白的比例很低，肝毒性非常罕見，但理論上仍屬於產 TFA 的藥物類別，與 Halothane 有交叉過敏反應的可能。

  • D. Sevoflurane (大約 5% 代謝率，但產物不同)：

    • 代謝途徑獨特：Sevoflurane 經 CYP2E1 代謝後，產生的主要有機代謝物是**六氟異丙醇（Hexafluoroisopropanol, HFIP）**和無機氟離子。
    • 不產生 TFA：它不會生成三氟乙醯氯（TFA-Cl），因此不會形成 TFA-蛋白（antigenic proteins）。
    • 雖然其整體代謝率（5%）高於 Isoflurane，但在「生成抗原性蛋白（導致免疫性肝炎）」這一點上，Sevoflurane 的生成比例是零（或最低），因此不具備這類免疫介導的肝毒性風險。
    • 這使其成為本題中「生成抗原性蛋白比例最低」的最佳答案。

答案解析

本題的關鍵在於區分「代謝率」與「代謝產物的抗原性」。雖然 Sevoflurane 的代謝率（~5%）高於 Isoflurane（<1%），但 Sevoflurane 的代謝產物 HFIP 不具備形成 TFA 抗原性蛋白的能力。相比之下，Halothane、Enflurane 和 Isoflurane 雖然代謝程度不同，但都會產生相同的 TFA 抗原性蛋白，具有潛在的交叉過敏性。因此，Sevoflurane 在此機制下的抗原生成比例最低（無），肝毒性最小，故選項 (D) Sevoflurane 為正確答案。

核心知識點

  1. Halothane Hepatitis 機制：經 CYP2E1 代謝 →\rightarrow 產生 TFA (Trifluoroacetyl) →\rightarrow 結合肝蛋白形成 Hapten (TFA-proteins) →\rightarrow 誘發免疫反應。
  2. 產 TFA 的麻醉藥（具交叉過敏性）：
    • Halothane (高風險)
    • Enflurane (中低風險)
    • Isoflurane (極低風險)
    • Desflurane (極低風險，代謝率僅 0.02%)
  3. 不產 TFA 的麻醉藥：
    • Sevoflurane：代謝產生 HFIP (Hexafluoroisopropanol) + 氟離子。無免疫性肝毒性風險（但需注意氟離子對腎臟的潛在影響，及與二氧化碳吸收劑反應產生 Compound A）。

參考資料

  1. Hepatotoxicity of Halogenated Inhalational Anesthetics. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(9):e20153. (指出 Sevoflurane 不代謝為 TFA 化合物，肝毒性極不可能)
  2. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology, Chapter on General Anesthetics. (確認 Sevoflurane 代謝產物為 HFIP，非 TFA)
  3. Miller's Anesthesia. (確認揮發性麻醉藥的代謝途徑差異)
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