114年:藥學一(第2次)

鈣離子是與 prothrombin 何種結構結合後,而活化其凝血作用?

Aγ–carboxyglutamate
Bsuccinic acid
Clysine
Darginine

詳細解析

本題觀念:

本題考查的是維生素K依賴性凝血因子(Vitamin K-dependent coagulation factors)的結構與功能,特別是**鈣離子(Ca2+Ca^{2+})**在凝血酶原(Prothrombin, Factor II)活化過程中的角色。核心機制在於鈣離子如何透過與特定的氨基酸修飾結構結合,將凝血因子「錨定」在磷脂質膜上,進而促進凝血級聯反應。

選項分析

  • A. γ\gamma–carboxyglutamate (Gla)正確

    • 機制:凝血酶原(Prothrombin)及其他維生素K依賴因子(如因子 VII, IX, X, Protein C, Protein S)的前驅物,在肝臟合成後需要經過轉譯後修飾。在維生素K作為輔因子(cofactor)的參與下,其N端的麩胺酸(Glutamate, Glu)殘基會被γ\gamma-glutamyl carboxylase羧化,形成γ\gamma-羧基麩胺酸(γ\gamma-carboxyglutamate, Gla)
    • 鈣離子結合:Gla 殘基帶有兩個負電荷的羧基(-COO⁻),這使其成為高效的鈣離子螯合劑
    • 活化關鍵:當鈣離子與 Gla 結合後,會誘導蛋白質構型改變,並在帶負電的 Gla 與帶負電的血小板磷脂質膜(Phospholipid)之間形成**「鈣離子橋(Calcium bridge)」。這種膜結合是組成凝血酶原酶複合物(Prothrombinase complex)**並高效活化凝血作用的必要條件。
  • B. Succinic acid(琥珀酸)錯誤

    • 琥珀酸是三羧酸循環(TCA cycle)的中間產物,與凝血因子的結構或鈣離子結合活化機制無直接關聯。
  • C. Lysine(賴氨酸)錯誤

    • 雖是蛋白質常見氨基酸,但在凝血酶原的鈣離子依賴性活化中不是鈣離子的主要結合位點。Lysine 在凝血系統中的重要角色主要見於纖維蛋白(Fibrin)被因子 XIIIa 交聯(Cross-linking)時,或者是作為纖維蛋白溶解酶原(Plasminogen)與纖維蛋白結合的位點(Kringle domain),而非負責鈣離子錨定。
  • D. Arginine(精氨酸)錯誤

    • Arginine 是絲胺酸蛋白酶(Serine proteases)常見的切割位點(Cleavage site)。例如,凝血酶原被因子 Xa 切割活化時,是在特定的 Arginine 殘基處斷裂。然而,題目問的是與鈣離子結合以啟動凝血作用的結構,這特指 Gla 殘基。

答案解析

凝血酶原(Prothrombin)必須先透過維生素K依賴的羧化反應,將其 N 端的麩胺酸(Glu)轉變為**γ\gamma-羧基麩胺酸(γ\gamma-carboxyglutamate, Gla)。這些 Gla 殘基帶有強負電荷,能夠與帶正電的鈣離子(Ca2+Ca^{2+})**結合。此結合促使凝血酶原發生構型改變,並透過鈣離子作為橋樑,緊密結合至活化血小板表面的帶負電磷脂質上。此過程將凝血酶原聚集在因子的作用位點附近,大幅提升其被活化為凝血酶(Thrombin)的效率,從而啟動凝血反應。因此,鈣離子是與 γ\gamma-carboxyglutamate 結構結合。

核心知識點

  1. 維生素K依賴性凝血因子:記住口訣 2、7、9、10 (Factor II, VII, IX, X)以及抗凝血蛋白 Protein C, Protein S
  2. Gla 的功能:由 Glutamate 經 γ\gamma-carboxylation 形成,負責結合 Ca2+Ca^{2+},使凝血因子能錨定在磷脂質膜(Phospholipid membrane)上。
  3. Warfarin 機轉:Warfarin 透過抑制 Vitamin K epoxide reductase (VKOR),阻斷維生素K的還原再生,導致凝血因子無法形成正常的 γ\gamma-carboxyglutamate 結構,因而失去結合鈣離子與膜的能力,達到抗凝血效果。
  4. 鈣離子角色:在凝血級聯中扮演 Co-factor (Factor IV),主要功能是媒介凝血因子與細胞膜的結合。

參考資料

  1. Gamma-carboxyglutamic acid - Wikipedia
  2. The importance of specific gamma-carboxyglutamic acid residues in prothrombin - PubMed
  3. Role of Gamma-Carboxyglutamic Acid in Calcium-Dependent Binding - JBC