下列有關利尿劑 eplerenone 的敘述，何者錯誤？

本題觀念：

本題考查**保鉀型利尿劑（Potassium-sparing diuretics）中醛固酮拮抗劑（Aldosterone antagonists）**的藥理特性、化學結構與代謝途徑。重點在於比較第一代藥物 Spironolactone 與第二代藥物 Eplerenone 在受體親和力（Affinity）、選擇性（Selectivity）及代謝上的差異。

選項分析

• A. 具9α,11α-epoxy基：正確

  • 分析：Eplerenone 是 Spironolactone 的衍生物，其結構上的關鍵修飾是在類固醇母核的 C9 與 C11 位置之間引入了一個 9α,11α-環氧基團（epoxy group）。
  • 意義：這個結構修飾大幅降低了藥物對其他類固醇受體（如雄性素受體 Androgen receptor、黃體素受體 Progesterone receptor）的親和力，從而提高了對礦物皮質素受體（Mineralocorticoid Receptor, MR）的選擇性，減少了男性女乳症（Gynecomastia）等副作用。

• B. 具spirolactone 環：正確

  • 分析：Eplerenone 與 Spironolactone 皆屬於 Spirolactone 類固醇衍生物。它們的 C17 位置皆連接一個 γ-lactone ring（γ-內酯環），且該環與類固醇骨架呈現 Spiro（螺環） 結構連結。
  • 意義：此 Spirolactone 結構是結合並拮抗醛固酮受體的關鍵藥效基團（Pharmacophore）。

• C. 對mineralocorticoid 受體之親和力比 spironolactone 強：錯誤

  • 分析：雖然 Eplerenone 對 MR 受體的選擇性（Selectivity）遠高於 Spironolactone，但其對 MR 受體的親和力（Affinity）實際上是較低的。研究顯示，Eplerenone 對 MR 的親和力約為 Spironolactone 的 1/10 到 1/20 倍。
  • 結果：因為親和力較低，Eplerenone 的臨床劑量通常需要比 Spironolactone 高（例如 Spironolactone 25mg 與 Eplerenone 50mg 效果相當），但因為高選擇性，副作用較少。

• D. 主要經CYP3A4代謝：正確

  • 分析：Eplerenone 在肝臟中主要經由細胞色素 P450 酵素系統中的 CYP3A4 進行代謝，生成無活性的代謝物。
  • 意義：這使得 Eplerenone 容易與 CYP3A4 抑制劑（如 Ketoconazole, Erythromycin, Grapefruit juice）或誘導劑產生藥物交互作用。相較之下，Spironolactone 主要經由去硫化代謝成活性代謝物 Canrenone。

答案解析

本題要求選出錯誤的敘述。 選項 (C) 敘述錯誤。Eplerenone 是為了改善 Spironolactone 的副作用而開發的第二代藥物，其結構修飾（9α,11α-epoxy）雖然大幅提升了對礦物皮質素受體（MR）的選擇性（不再亂結合雄性素/黃體素受體），但代價是降低了對 MR 的親和力。因此，Eplerenone 對 MR 的親和力比 Spironolactone 弱，而非更強。

核心知識點

考生應掌握 Spironolactone 與 Eplerenone 的比較：

1. 結構差異：
   • Spironolactone：C7-硫乙醯基 (thioacetyl)，無環氧基。
   • Eplerenone：C9,11-環氧基 (epoxy)，C7-甲酯基 (carbomethoxy)。
2. 受體特性：
   • Spironolactone：親和力高，選擇性低（副作用：男性女乳症、月經異常）。
   • Eplerenone：親和力較低，選擇性高（副作用少）。
3. 代謝：
   • Spironolactone：代謝為活性產物 Canrenone (半衰期長)。
   • Eplerenone：經 CYP3A4 代謝為無活性產物 (需注意交互作用)。
4. 臨床適應症：兩者皆可用於高血壓、心衰竭（HFrEF），但 Eplerenone 常用於無法耐受 Spironolactone 副作用的患者。

參考資料

1. UpToDate: Mechanism of action of diuretics. (Eplerenone is a selective mineralocorticoid receptor antagonist... has lower affinity for the MR than spironolactone but greater selectivity.)
2. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics: Chapter on Diuretics. (Details the structure-activity relationship and CYP3A4 metabolism).
3. DrugBank: Eplerenone Accession Number DB00700. (Metabolism: CYP3A4; Mechanism: Binds to MR).
4. FDA Label (Inspra): Clinical Pharmacology section. (Confirms CYP3A4 metabolism and lower affinity relative to spironolactone).