下列何者為抗氣喘藥 zileuton 作用標的？

本題觀念

本題考查氣喘藥物的作用機轉，特別是針對花生四烯酸（Arachidonic acid）代謝路徑中**白三烯（Leukotrienes）**生成與作用的藥理學。

在氣喘的病理生理機制中，花生四烯酸經由 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase, 5-LOX） 代謝產生白三烯（Leukotrienes, 如 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4），這些物質是強效的支氣管收縮劑與發炎介質。抗氣喘藥物主要透過兩個途徑阻斷此路徑：

1. 抑制酵素活性：直接抑制 5-LOX，阻斷白三烯的生成（如 Zileuton）。
2. 阻斷受體結合：競爭性拮抗白三烯受體（CysLT1 receptor），阻斷其作用（如 Montelukast, Zafirlukast）。

選項分析

• A. 5-lipoxygenase (正確)

  • Zileuton 是一種選擇性 5-lipoxygenase (5-LOX) 抑制劑。
  • 它通過螯合酵素活性位點的非血紅素鐵（non-heme iron），抑制 5-LOX 的活性。
  • 此作用阻斷了花生四烯酸轉化為 5-HPETE，進而減少所有主要白三烯（LTB4, LTC4, LTD4, LTE4）的生成，達到抗發炎與支氣管擴張的效果。

• B. 12-lipoxygenase

  • 12-lipoxygenase 主要存在於血小板中，將花生四烯酸代謝為 12-HETE。此路徑與氣喘的主要病理機制較無直接關聯，且 Zileuton 並非針對此酵素設計。

• C. cyclooxygenase 1 (COX-1)

  • COX-1 是合成前列腺素（Prostaglandins）和血栓素（Thromboxane）的酵素。抑制 COX-1 是非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs，如 Aspirin）的作用機制。
  • 值得注意的是，抑制 COX 路徑反而可能導致花生四烯酸轉向 LOX 路徑代謝（Shunting effect），增加白三烯生成，這正是**阿斯匹靈誘發型氣喘（Aspirin-induced asthma）**的成因。因此氣喘病人通常需慎用 COX 抑制劑。

• D. cyclooxygenase 2 (COX-2)

  • COX-2 是發炎誘導型的環氧合酶。COX-2 抑制劑（如 Celecoxib）主要用於治療疼痛與發炎（關節炎等），並非作為抗氣喘藥物。

答案解析

Zileuton 的藥理分類為 5-lipoxygenase inhibitor。它直接抑制白三烯的生合成路徑上游，減少 LTB4（趨化因子）與 Cysteinyl leukotrienes（支氣管收縮因子）的產生。因此，正確選項為 (A) 5-lipoxygenase。

核心知識點

1. 白三烯調節劑（Leukotriene Modifiers）分類：
   • 5-LOX 抑制劑：Zileuton（抑制生成）。
   • CysLT1 受體拮抗劑 (LTRAs)：Montelukast, Zafirlukast（阻斷作用）。
2. Zileuton 臨床重點：
   • 肝毒性：使用 Zileuton 需監測肝功能（ALT），這是其與 Montelukast 最大的臨床區別（Montelukast 相對安全，但需注意神經精神副作用）。
   • 半衰期短：傳統劑型需每日服用四次（QID），順從性較差（另有緩釋劑型 BID）。
   • 藥物交互作用：Zileuton 會抑制 CYP1A2，增加 Theophylline、Warfarin、Propranolol 的血中濃度。

參考資料

1. Zileuton - Mechanism of Action (NCBI StatPearls)
2. Zileuton drug information (MedlinePlus)
3. Leukotriene Modifiers Mechanism (Cleveland Clinic)