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114年:藥學二(第2次)

下列藥物何者不適用非水鹼滴定分析？

Aphenytoin
Bmethacholine chloride
Csulfathiazole
Damobarbital

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是非水鹼滴定法 (Non-aqueous Alkalimetric Titration) 的適用範圍與藥物理化性質。

  • 非水鹼滴定法：是用於測定弱酸性藥物（Weak Acids）的方法。

    • 滴定液：強鹼，如甲醇鈉 (Sodium Methoxide)、甲醇鋰 (Lithium Methoxide) 或四丁基氫氧化銨 (Tetrabutylammonium Hydroxide)。
    • 溶劑：通常使用親質子溶劑 (Protophilic solvents) 如二甲基甲醯胺 (DMF)、吡啶 (Pyridine)、正丁胺 (n-Butylamine) 或乙二胺 (Ethylenediamine)，以增強弱酸的酸性。
    • 適用藥物：巴比妥類 (Barbiturates)、磺胺類 (Sulfonamides)、乙內醯脲類 (Hydantoins, 如 Phenytoin)、羧酸類等具有酸性官能基的藥物。

  • 非水酸滴定法 (Non-aqueous Acidimetric Titration)：是用於測定弱鹼性藥物或有機鹼鹽類的方法。

    • 滴定液：強酸，通常為過氯酸 (Perchloric acid)。
    • 適用藥物：胺類 (Amines)、生物鹼 (Alkaloids)、季銨鹽 (需加醋酸汞) 等。

選項分析：

  • (A) Phenytoin：

    • 分析：Phenytoin 屬於 Hydantoin 衍生物，化學結構中含有 Imide (醯亞胺) 基團 (-CO-NH-CO-)。此氫原子具有弱酸性 (pKa 約 8.3)。
    • 滴定方法：由於其弱酸性，在水中難以直接滴定，但在非水溶劑 (如 DMF 或吡啶) 中酸性增強，可使用非水鹼滴定法 (以甲醇鈉為滴定液) 進行測定。
    • 結論：適用。

  • (B) Methacholine chloride：

    • 分析：Methacholine chloride 是 Quaternary Ammonium Salt (季銨鹽)，化學結構為乙醯-β-甲基膽鹼氯化物。季銨氮原子上沒有質子 (Proton)，因此不具備酸性，無法與鹼進行酸鹼中和反應。
    • 滴定方法：
      1. 非水酸滴定法：季銨鹵化物 (Halides) 通常使用非水酸滴定法測定。需先加入醋酸汞 (Mercuric Acetate) 將鹵素離子 (Cl⁻) 轉化為鹼性較強的醋酸根 (Acetate)，再以過氯酸 (Perchloric acid) 滴定。
      2. 銀量法 (Argentometry)：直接測定氯離子。
    • 結論：它不具酸性，不適用非水鹼滴定法。它是非水酸滴定或銀量法的對象。

  • (C) Sulfathiazole：

    • 分析：Sulfathiazole 屬於 Sulfonamide (磺胺類) 藥物，結構中含有 -SO₂-NH- 基團。該氮原子上的氫具有弱酸性 (pKa 約 7.2)。
    • 滴定方法：磺胺類藥物是典型的弱酸，廣泛使用非水鹼滴定法 (溶劑常用 DMF 或正丁胺，滴定液為甲醇鈉) 進行含量測定。
    • 結論：適用。

  • (D) Amobarbital：

    • 分析：Amobarbital 屬於 Barbiturate (巴比妥類) 藥物，結構為丙二醯脲衍生物，含有 Imide 結構。其氮原子上的氫具有弱酸性。
    • 滴定方法：巴比妥類藥物是標準的弱酸，在非水溶劑 (如 DMF) 中使用非水鹼滴定法 (滴定液為甲醇鈉或甲醇鋰) 是其藥典標準分析方法之一。
    • 結論：適用。

答案解析

題目詢問「何者不適用非水鹼滴定分析」，即尋找不具備弱酸性的藥物。

  • (A)、(C)、(D) 選項中的 Phenytoin (Imide)、Sulfathiazole (Sulfonamide)、Amobarbital (Barbiturate) 均為帶有酸性氫的弱酸性藥物，皆適用非水鹼滴定。
  • (B) Methacholine chloride 為季銨鹽，無酸性氫，無法與鹼反應，因此無法使用非水鹼滴定分析（通常採用非水酸滴定搭配醋酸汞，或銀量法）。

故正確答案為 (B)。

核心知識點

  1. 非水鹼滴定 (Non-aqueous Alkalimetry)：

    • 對象：弱酸 (Weak Acids)。
    • 官能基：Imide (如 Phenytoin, Barbiturates)、Sulfonamide (如 Sulfathiazole)、Enol、Carboxylic acid。
    • 試劑：甲醇鈉 (Sodium Methoxide) / DMF 或 Pyridine。

  2. 非水酸滴定 (Non-aqueous Acidimetry)：

    • 對象：弱鹼 (Weak Bases) 及其鹽類。
    • 官能基：Amines (1°, 2°, 3°)、Heterocyclic nitrogen compounds。
    • 特殊情況：鹵酸鹽 (Halide salts) 如 Amine HCl 或 Quaternary Ammonium Chloride，需加入 醋酸汞 (Mercuric Acetate) 去除鹵素干擾，再以過氯酸 (Perchloric acid) 滴定。

參考資料

  1. USP / BP Pharmacopoeia: Assay methods for Phenytoin, Sulfathiazole, Amobarbital (Non-aqueous alkalimetry).
  2. Methacholine Chloride Assay: Defined in pharmaceutical analysis texts as utilizing argentometric titration or non-aqueous acidimetry (with mercuric acetate).
  3. BrainKart - Non-Aqueous Titrations: "Alkalimetry in Non-Aqueous Titrations... wide spectrum of such organic compounds include: barbiturates, sulphonamides, imides..." (Source 1.3, 1.15)
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