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115年:藥學一(第1次)

體內何種酵素過度活化，可導致 codeine具呼吸抑制之風險？

ACYP2C
BCYP3A4
CCYP2D6
DUGT2B7

詳細解析

本題觀念：

本題考查 Codeine (可待因) 的藥物代謝動力學與藥物基因體學 (Pharmacogenomics)。 Codeine 本身是一個 前驅藥 (Prodrug)，其對 μ\mu-opioid 受體的親和力極低。它必須在體內經過代謝轉化為 Morphine (嗎啡) 才能產生主要的止痛效果。此代謝過程主要由肝臟中的 CYP2D6 酵素負責。若此酵素活性過高，將導致體內迅速生成大量嗎啡，進而引發鴉片類藥物中毒症狀，其中最嚴重的即為呼吸抑制 (Respiratory Depression)。

選項分析

  • A. CYP2C：

    • 錯誤。CYP2C 家族 (如 CYP2C9, CYP2C19) 在 codeine 的主要代謝路徑中並非關鍵酵素。Codeine 的代謝不依賴此路徑。

  • B. CYP3A4：

    • 錯誤。CYP3A4 負責將 codeine 經由 N-demethylation 代謝為 Norcodeine。Norcodeine 的止痛活性極低且不具顯著臨床毒性。若 CYP3A4 過度活化，反而會促使更多 codeine 走向此非活性路徑，理論上會減少轉化為 morphine 的量，從而降低療效與呼吸抑制風險。

  • C. CYP2D6：

    • 正確。CYP2D6 負責將 codeine 經由 O-demethylation 代謝為活性產物 Morphine。
    • 在 超快代謝者 (Ultra-rapid Metabolizers, UM) 的族群中 (例如攜帶多個 CYP2D6 基因拷貝)，此酵素活性異常高。這會導致即使給予標準治療劑量的 codeine，患者體內也會迅速累積高濃度的 morphine，引發致命性的呼吸抑制。這在兒童 (特別是接受扁桃腺切除術後) 及哺乳婦女中是極其重要的臨床警示。

  • D. UGT2B7：

    • 錯誤。UGT2B7 負責將 codeine 進行葡萄糖醛酸結合反應 (Glucuronidation)，生成 Codeine-6-glucuronide (C6G)。這是 codeine 排出的主要代謝路徑 (約佔 80%)。雖然 C6G 也具有部分止痛活性，但臨床上與「具呼吸抑制之風險」及「酵素過度活化」相關的特定基因警示，主要是針對 CYP2D6 轉化為 Morphine 的路徑。

答案解析

Codeine 的止痛作用與毒性主要取決於其被代謝為 Morphine 的程度。此轉化過程由 CYP2D6 催化。若病患為 CYP2D6 的超快代謝者 (Ultra-rapid Metabolizer)，將會在短時間內生成過量的 Morphine，導致嚴重的藥物不良反應，包括呼吸抑制甚至死亡。因此，CYP2D6 過度活化是導致此風險的主因。

故正確答案為 (C) CYP2D6。

核心知識點

  1. Codeine 代謝路徑：
    • 主要路徑 (解毒/排出)：經 UGT2B7 生成 Codeine-6-glucuronide；經 CYP3A4 生成 Norcodeine。
    • 生物活化路徑 (Bioactivation)：經 CYP2D6 生成 Morphine (約佔總代謝 5-10%，但在 UM 族群中比例大幅上升)。
  2. 藥物基因體學警示：
    • CYP2D6 Ultra-rapid Metabolizers (UM)：禁用 Codeine，因有嗎啡中毒與呼吸抑制風險。
    • CYP2D6 Poor Metabolizers (PM)：Codeine 止痛效果不佳 (無法生成足夠 Morphine)。
  3. 臨床禁忌症 (Black Box Warning)：
    • 未滿 12 歲兒童禁用。
    • 未滿 18 歲且接受扁桃腺或腺樣體切除術 (治療睡眠呼吸中止症) 的兒童禁用。
    • 哺乳婦女不建議使用 (Morphine 可經乳汁分泌導致嬰兒中毒)。

參考資料

  1. FDA Drug Safety Communication: FDA restricts use of prescription codeine pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children; recommends against use in breastfeeding women
  2. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2D6 and Opioids
  3. Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype - Medical Genetics Summaries - NCBI
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