下圖結構中R1與R2為何種取代基時，則為 pyrimethamine ？

本題觀念：

本題考查的是抗原蟲與抗瘧疾藥物 Pyrimethamine (乙胺嘧啶) 的化學結構特徵。Pyrimethamine 屬於 2,4-diaminopyrimidine 類衍生物，其藥理機轉為抑制二氫葉酸還原酶 (Dihydrofolate reductase, DHFR)，阻斷葉酸代謝路徑，進而抑制核酸合成。此類藥物的結構活性關係 (SAR) 對於藥師考試而言是重要的基礎考點。

影像分析：

題目所提供的化學結構圖為一個 Pyrimidine (嘧啶) 核心結構：

1. 主核：Pyrimidine 環在位置 2 與 4 各有一個胺基 ($-\text{NH}_2$)，這是與 DHFR 酵素結合的關鍵特徵。
2. 位置 5：連接一個苯環 (Phenyl group)，且該苯環的對位 (Para-position) 有一個取代基 $R_1$。
3. 位置 6：Pyrimidine 環上連接著取代基 $R_2$。

我們的目標是確認 $R_1$ 與 $R_2$ 為何種基團時，此結構為 Pyrimethamine。

選項分析：

Pyrimethamine 的 IUPAC 化學名稱為 5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine。 根據此名稱進行對照：

• 5-(4-chlorophenyl)：表示連接在 Pyrimidine 第 5 位的苯環，其對位 (4-position) 的取代基是 氯原子 (Cl)。因此，$R_1 = \text{Cl}$。
• 6-ethyl：表示連接在 Pyrimidine 第 6 位的取代基是 乙基 (Ethyl, $C_2H_5$)。因此，$R_2 = \text{C}_2\text{H}_5$。

逐一檢視選項：

• (A) $R_1=H, R_2=CH_3$：此組合不符合 Pyrimethamine 結構。
• (B) $R_1=F, R_2=C_2H_5$：$R_2$ 正確，但 $R_1$ 應為氯 (Cl) 而非氟 (F)。
• (C) $R_1=Cl, R_2=C_2H_5$：完全符合 Pyrimethamine 的化學結構定義 ($R_1$ 為對位氯原子，$R_2$ 為乙基)。
• (D) $R_1=CH_3, R_2=F$：完全錯誤的取代基組合。

答案解析

根據 Pyrimethamine 的標準化學結構，其苯環上的對位取代基 ($R_1$) 必須是電子抽取基團 Chlorine (Cl) 以增加脂溶性及酵素親和力；而嘧啶環第 6 位的取代基 ($R_2$) 則為短鏈烷基 Ethyl ($C_2H_5$) 以維持適當的空間構型 (Steric fit)。因此，正確答案為 (C)。

核心知識點：

1. 藥物分類：葉酸拮抗劑 (Folate antagonist)，DHFR 抑制劑。
2. 臨床用途：
   • 弓漿蟲感染 (Toxoplasmosis)：首選藥物 (與 Sulfadiazine 併用)。
   • 瘧疾 (Malaria)：曾用於預防與治療 (現因抗藥性較少單獨使用)。
3. 結構活性關係 (SAR)：
   • 2,4-diamino 基團：是與 DHFR 活性位點結合的必要結構。
   • C-5 Phenyl group：苯環上的 Cl 取代基 (電子抽取基) 可增強藥效與專一性。
   • C-6 Ethyl group：乙基的存在可避免苯環與嘧啶環共平面，迫使兩個環呈現扭曲角度，更符合 DHFR 的疏水性口袋 (Hydrophobic pocket) 結合需求。若將乙基換成甲基或更長的丙基，活性皆會下降。
4. 相似藥物比較：
   • Trimethoprim：亦為 2,4-diaminopyrimidine 結構，但 C-5 連接的是 Trimethoxybenzyl 基團 (有亞甲基橋接)，對細菌 DHFR 選擇性較高。
   • Pyrimethamine：C-5 直接連接苯環，對原蟲 (如 Plasmodium, Toxoplasma) DHFR 選擇性較高。

參考資料

1. Pyrimethamine - PubChem
2. Pyrimethamine Structure and Mechanism - ScienceDirect