下圖為morphine 類藥物的結構通式，有關 morphine 類止痛藥之敘述，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題考查的是鴉片類止痛藥（Opioid Analgesics）的結構活性關係（Structure-Activity Relationship, SAR）。重點在於了解 Morphine 骨架上不同位置的取代基修飾如何影響藥物與鴉片受體（特別是 $\mu$ 受體）的親和力（Affinity）、效價（Potency）以及致效/拮抗活性（Agonist/Antagonist activity）。

影像分析：

題目提供的圖片為 Morphine（嗎啡）類藥物的基本通用結構（4,5-epoxymorphinan scaffold）。

• 骨架特徵：包含一個由五個環組成的剛性結構，其中環 A、B、C 構成類似 Phenanthrene（菲） 的三環系統。
• 標示位置：
  • $R_1$：位於第 17 位的氮原子上，此處的取代基決定藥物是致效劑（Agonist）還是拮抗劑（Antagonist）。
  • $R_2$：位於第 3 位的酚羥基（Phenolic OH），此位置對受體結合至關重要。
  • $R_3$：位於第 6 位的醇羥基（Alcoholic OH）。
  • C-7 與 C-8：圖中顯示為雙鍵位置。
  • 4,5-Epoxy bridge：C-4 與 C-5 之間的醚橋。

選項分析：

• A. 屬 phenanthrene 架構：正確。

  • Morphine 的化學結構傳統上被分類為 Phenanthrene（菲）衍生物。它含有一個由三個六圓環（A、B、C 環）組成的部分飽和菲核（perhydrophenanthrene nucleus）。這是藥物化學中對此類生物鹼的標準分類描述。

• B. $R_1$ 為含有 cyclopropylmethyl 基團則會產生 $\mu$ 受體拮抗作用：正確。

  • 氮原子（N-17）上的取代基對活性有決定性影響。
  • 當 $R_1$ 為 Methyl（甲基） 時（如 Morphine），藥物通常為 $\mu$ 受體致效劑。
  • 當 $R_1$ 取代為 Allyl（烯丙基）（如 Naloxone）或 Cyclopropylmethyl（環丙甲基）（如 Naltrexone、Nalmefene）時，藥物會轉變為強效的 $\mu$ 受體拮抗劑（Antagonist）。因為這些較大的基團會與受體上的疏水性區域產生特定交互作用，阻斷受體活化。

• C. $R_2$ 為 OH 可增加與 $\mu$ 及 $\kappa$ 受體親和力：正確。

  • 第 3 位的 酚羥基（Phenolic -OH） 是與鴉片受體結合的關鍵官能基，能與受體形成氫鍵。
  • 若將此 -OH 遮蔽，例如甲基化成 Methoxy（-OCH3）（如 Codeine），其與 $\mu$ 受體的親和力會大幅下降（約為 Morphine 的 1/200）。Codeine 的止痛效果主要依賴於在體內代謝（去甲基化）還原為 Morphine。
  • 因此，保留自由態的酚羥基（$R_2$ = OH）確實能顯著增加與受體的親和力。

• D. $R_3$ 為 ketone 及 C-7、C-8 之間為單鍵，可降低 $\mu$ 受體親和力：錯誤。

  • 將 Morphine 第 6 位的羥基（-OH）氧化為 酮基（Ketone, =O），並將 C-7/C-8 雙鍵還原為 單鍵（Single bond），會得到 Hydromorphone（氫嗎啡酮）。
  • 根據 SAR 研究，這些修飾（6-keto + 7,8-dihydro）實際上會 增加（Increase） 藥物的效價（Potency）和親和力，而非降低。
  • Hydromorphone 的止痛效力約為 Morphine 的 5-10 倍；同樣的修飾應用在 Codeine 上得到 Hydrocodone，其效力也高於 Codeine；應用在 Oxycodone/Oxymorphone 上也有類似增強效果。這種結構改變增加了分子的柔性或改變了電子分布，使其與受體結合更緊密。

答案解析

選項 D 敘述錯誤。將 C-6 改為酮基（Ketone）並將 C-7/C-8 飽和化（單鍵），會形成如 Hydromorphone 之類的衍生物，其對 $\mu$ 受體的親和力與止痛效力皆比原始的 Morphine 更強，而非降低。

核心知識點

1. N-17 取代基 ($R_1$)：
   • Methyl $\rightarrow$ Agonist (e.g., Morphine)
   • Allyl / Cyclopropylmethyl $\rightarrow$ Antagonist (e.g., Naloxone, Naltrexone)
2. C-3 酚羥基 ($R_2$)：
   • OH $\rightarrow$ 高親和力 (Essential for binding)
   • OCH3 / Acetyl $\rightarrow$ 低親和力 (需代謝轉化，如 Codeine, Heroin)
3. C-6 與 C-7/8 修飾 ($R_3$, Double bond)：
   • 6-OH + 7,8-dehydro $\rightarrow$ Morphine
   • 6-Ketone + 7,8-dihydro $\rightarrow$ Hydromorphone (效力增強 $\uparrow$)
   • 14-OH 取代（如 Oxycodone, Oxymorphone）通常也會增強效力。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Opioid Analgesics Chapter.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Opioid Analgesics.
3. Acta Physiologica Hungarica, "The chemical and pharmacological importance of morphine analogues", 2008.