下列何者不是 ketamine （結構如下圖）之代謝產物？

本題觀念：

本題考查的是 Ketamine (K他命) 的藥物代謝動力學 (Pharmacokinetics) 與結構代謝關係 (Structure-Metabolism Relationship, SMR)。重點在於辨識 Ketamine 在體內的主要代謝途徑（N-去甲基化與環氧化作用）及其產物的化學結構特徵。

影像分析：

題目所附圖片為 Ketamine 的化學結構式：

• 化學名稱：2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one。
• 結構特徵：
  • 一個環己酮 (cyclohexanone) 環。
  • C1 位置：酮基 (C=O)。
  • C2 位置：連接一個 2-chlorophenyl 基團和一個 methylamino (-NHCH3) 基團。此為掌性中心 (chiral center)，且位阻較大。
  • C3, C4, C5, C6 位置：環上的亞甲基 (-CH2-)。

選項分析與代謝路徑解析：

Ketamine 在人體肝臟中主要經由細胞色素 P450 酵素 (如 CYP3A4, CYP2B6) 進行代謝。

1. 第一步 (主要路徑)：經由 N-demethylation (N-去甲基化) 形成 Norketamine (主要活性代謝物)。
2. 第二步：Norketamine 進一步在環己酮環上進行 Hydroxylation (羥基化)，形成 Hydroxynorketamines (HNKs)。

根據藥物代謝文獻與立體化學原理：

• D. 6-hydroxynorketamine (6-HNK)：是主要代謝物。
  • C6 位置位於酮基 (C1) 的 $\alpha$ 位，且空間位阻較小，是主要的羥基化位置。6-HNK 近年因其潛在的抗憂鬱效果且無傳統 K 他命副作用而備受研究關注。
• B. 4-hydroxynorketamine (4-HNK)：是代謝物。
  • 環上的 C4 位置遠離 C2 的巨大基團，可被酵素氧化形成。
• C. 5-hydroxynorketamine (5-HNK)：是代謝物。
  • C5 位置同樣可被羥基化。5-HNK 也是脫水形成另一代謝物 5,6-dehydronorketamine (DHNK) 的前驅物。
• A. 3-hydroxynorketamine：不是主要代謝物 (Not a recognized metabolite)。
  • 原因：C3 位置直接與 C2 相鄰。C2 上接有兩個非常巨大的基團（鄰氯苯基 和 甲基胺基），這造成了極大的立體障礙 (Steric Hindrance)。代謝酵素難以接近 C3 位置進行氧化反應。因此，在已知的 Ketamine 代謝圖譜中，羥基化主要發生在 C4, C5, C6，而未見 C3 羥基化產物。

答案解析

答案：A

Ketamine 經 N-去甲基後形成 Norketamine，隨後環氧化形成 Hydroxynorketamine (HNK)。由於 C2 位置的立體阻礙，羥基化反應發生在 C4、C5 或 C6 位置，其中以 6-hydroxynorketamine (6-HNK) 最為重要。3-hydroxynorketamine 因位阻效應極難生成，故非其代謝產物。

核心知識點

1. Ketamine 代謝口訣：Ketamine $\rightarrow$ (N-去甲基) $\rightarrow$ Norketamine $\rightarrow$ (環羥基化) $\rightarrow$ 4, 5, 6-HNK $\rightarrow$ (脫水) $\rightarrow$ Dehydronorketamine (DHNK)。
2. 主要代謝酵素：CYP3A4 (主要負責去甲基化), CYP2B6 (與羥基化有關)。
3. 臨床相關性：
   • Norketamine：具有約 Ketamine 1/3 的麻醉效力。
   • 6-HNK：無 NMDA 受體阻斷作用，無解離副作用，但在動物實驗中顯示有抗憂鬱效果（機制可能涉及 AMPA 受體），是目前新藥開發的熱點。

參考資料

1. Zanos, P., et al. "NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites." Nature (2016). (確認 6-HNK 為主要且具活性之代謝物，並提及 HNKs 包含 4, 5, 6 位異構物)
2. Mion, G., & Villevieille, T. "Ketamine pharmacology: an update (pharmacodynamics and molecular aspects, recent findings)." CNS neuroscience & therapeutics (2013).
3. Sandbaumhüter, F. A., et al. "Enantioselective CE–MS analysis of ketamine metabolites in urine." Electrophoresis (2020). (明確指出羥基化發生在 cyclohexanone 環的 4, 5, 6 位置)