下圖化合物兩個氮原子間的碳數（ n）為多少時，其抗思覺失調症的活性最佳？

本題觀念：

本題考查的是 Phenothiazine 類抗精神病藥物（Antipsychotics） 的 構效關係（Structure-Activity Relationship, SAR）。這類藥物是第一代（典型）抗精神病藥物的代表，其化學結構對藥理活性有著嚴格的要求。

影像分析：

1. 母核結構：圖片顯示一個含有硫（S）和氮（N）的三環系統，這是 Phenothiazine（吩噻嗪）母核。
2. 取代基：
   • 2-位取代基：苯環上的 2-位接有一個氯原子（-Cl）。這是典型抗精神病藥物 Chlorpromazine 的特徵之一（2-位需有吸電子基團如 -Cl, -CF3 等以增強活性）。
   • 10-位側鏈：氮原子（N10）上接有一個側鏈 -(CH2)n - N(CH3)2。這是一個二甲胺基烷基側鏈。
3. 變數 n：題目詢問兩個氮原子之間的碳數 $n$ 為多少時，抗思覺失調症（精神分裂症）的活性最佳。

選項分析：

• (A) 1：碳鏈過短，無法形成有效的受體結合構形，抗精神病活性極低或無活性。
• (B) 2：當 $n=2$ 時（乙基鏈），側鏈長度較短。此類結構的藥物主要表現出強烈的 抗組織胺（Antihistamine） 和 抗膽鹼（Anticholinergic） 活性，而抗精神病（多巴胺受體阻斷）活性顯著降低。例如：Promethazine（雖然側鏈有分支，但氮原子間距離相當於 2 個碳）主要用於抗過敏和止吐，而非作為抗精神病藥。
• (C) 3：這是正確答案。當 $n=3$ 時（丙基鏈），藥物分子能夠摺疊成與 多巴胺（Dopamine） 相似的構形（Dopamine pharmacophore mimicry）。這使得側鏈末端的質子化氮原子與多巴胺受體（D2 receptor）的結合位點距離最適中，從而產生最佳的 抗精神病（Neuroleptic） 活性。此結構即為經典藥物 Chlorpromazine。
• (D) 4：碳鏈過長（丁基鏈），活性會下降，不如 3 個碳的結構。

答案解析

Phenothiazine 類藥物的 SAR 規則明確指出：

1. 側鏈長度：第 10 位氮原子與側鏈末端氨基氮原子之間，必須相隔 3 個碳原子（propyl chain），才能具備最佳的抗精神病活性（多巴胺 D2 受體阻斷作用）。
2. 臨床實例：題目圖中的結構若 $n=3$，即為 Chlorpromazine（氯丙嗪），是第一個且最具代表性的典型抗精神病藥物。
3. 活性轉變：若碳數縮短為 2（$n=2$），藥理作用會轉向抗組織胺或抗帕金森氏症（抗膽鹼作用），如 Diethazine 或 Ethopropazine 類藥物。

因此，為了獲得最佳的抗思覺失調症活性，$n$ 必須為 3。

正確答案是 (C)。

核心知識點：Phenothiazine 類藥物 SAR 重點

1. 母核：Phenothiazine 三環結構。
2. 2-位取代基：必須有 吸電子基團（Electron-withdrawing group，如 -Cl, -CF3），能增強活性（-CF3 > -Cl > -H）。2-位取代可增加分子的不對稱性，使其更能與多巴胺受體結合。
3. 10-位側鏈：
   • 碳鏈長度：兩個氮原子間需相隔 3 個碳 為最佳抗精神病活性。
   • 2 個碳：主要為抗組織胺/抗膽鹼活性。
   • 側鏈胺基：三級胺（Tertiary amine）活性最佳（如 -N(CH3)2）。
4. 側鏈結構變化：
   • 脂肪族（Aliphatic）：如 Chlorpromazine（鎮靜作用強，錐體外症候群 EPS 中等）。
   • Piperidine 類：如 Thioridazine（抗膽鹼強，EPS 少）。
   • Piperazine 類：如 Trifluoperazine, Fluphenazine（抗精神病活性最強，EPS 也最強）。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Phenothiazines SAR section.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Antipsychotic Agents.