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115年:藥學一(第1次)

下列有關抑制膽固醇吸收藥物 ezetimibe （結構如下圖）之敘述，何者正確？ 圖片

Aphenol可接上葡萄糖醛酸（ glucuronic acid ）形成具活性代謝物
Blactam環變大可增加活性
Clactam水解後活性加強
D對位氟原子可促進苯環氧化以增加活性

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是膽固醇吸收抑制劑 Ezetimibe 的藥物化學結構與活性關係（Structure-Activity Relationship, SAR）。重點在於其獨特的 β\beta-lactam（Azetidin-2-one）核心結構、氟原子的功能以及體內代謝過程對藥效的影響。

影像分析：

圖片顯示的是 Ezetimibe 的化學結構。

  1. 核心結構：中央有一個四元環，即 Azetidin-2-one (β\beta-lactam) 環。這是此藥物與標的蛋白 NPC1L1 結合並發揮藥效的關鍵骨架。
  2. 取代基團：
    • N1 位置：接有一個對位氟苯基（p-fluorophenyl）。
    • C3 位置：接有一個帶有羥基（hydroxyl group）的 propyl chain，末端也是對位氟苯基。
    • C4 位置：接有一個對位酚基（phenol, p-hydroxyphenyl）。
  3. 立體化學：結構中標示了特定的立體組態（3R, 4S），這對藥物的結合親和力至關重要。

選項分析

  • A. phenol可接上葡萄糖醛酸（ glucuronic acid ）形成具活性代謝物

    • 正確。
    • Ezetimibe 口服後，在小腸壁和肝臟中會迅速被 UGT 酵素代謝。
    • 其 C4 位置上的 酚羥基（phenolic hydroxyl group） 會與葡萄糖醛酸（glucuronic acid）結合，形成 Ezetimibe-glucuronide。
    • 與一般代謝物失活的情況不同，Ezetimibe-glucuronide 具有藥理活性，其抑制膽固醇吸收的能力與原形藥相當甚至更強。
    • 此外，葡萄糖醛酸結合物會透過腸肝循環（Enterohepatic circulation） 被排泄到膽汁中，再回到小腸作用部位，這大大延長了藥物在腸道內的停留時間與作用時間。

  • B. lactam環變大可增加活性

    • 錯誤。
    • Ezetimibe 的構效關係（SAR）研究顯示，四元的 Azetidinone (β\beta-lactam) 環是維持活性的最佳骨架。
    • 若將環擴大（例如變成五元的 γ\gamma-lactam 或六元的 δ\delta-lactam），會導致藥物活性顯著下降或喪失。這個緊繃的四元環結構對於將藥物各個疏水基團固定在正確的空間位置以利與 NPC1L1 結合至關重要。

  • C. lactam水解後活性加強

    • 錯誤。
    • β\beta-lactam 環是必要的藥效基團（pharmacophore）。若發生水解（hydrolysis），環會開裂形成開鏈的酸/胺衍生物，這會導致活性喪失。
    • 不同於抗生素類的 β\beta-lactam 藥物是利用開環來醯化細菌酵素，Ezetimibe 的作用機制不需要開環，且開環後結構構型改變，無法有效結合受體。

  • D. 對位氟原子可促進苯環氧化以增加活性

    • 錯誤。
    • 在藥物化學中，將氫原子替換為氟原子（Fluorine），特別是在苯環的對位（para-position），主要目的是為了阻斷代謝。
    • 苯環的對位通常是 CYP450 酵素進行氧化代謝（hydroxylation）的主要位點。引入強碳-氟鍵（C-F bond）可以防止該位置被氧化，從而增加代謝穩定性，延長半衰期，而非促進氧化。

答案解析

本題正確答案為 (A)。 Ezetimibe 的設計特點之一就是利用代謝活化與腸肝循環。其結構中的酚基（phenol）是行 Glucuronidation 的位置，生成的代謝物 Ezetimibe-glucuronide 不僅保留了抑制膽固醇吸收的活性，還能藉由腸肝循環集中於小腸（作用部位），這是其臨床療效優異的重要原因。

核心知識點：Ezetimibe SAR 重點整理

  1. 骨架：Azetidin-2-one (β\beta-lactam) 環是必需的，環的大小不可改變，開環（水解）會失活。
  2. 立體化學：C3 與 C4 的立體構型對活性極為重要（trans-configuration）。
  3. 氟原子：位於兩個苯環的對位（para），功能是阻斷代謝氧化（block metabolism），增加藥物穩定性。
  4. 親水基團：
    • 側鏈 OH 基：C3 側鏈上的 OH 基有助於極性結合。
    • 酚 OH 基（Phenolic OH）：位於 C4 苯環，是代謝成 Glucuronide 的位置，此代謝物具活性且參與腸肝循環。
  5. 機制：抑制小腸絨毛刷狀緣上的 NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) 轉運蛋白。

參考資料

  1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, "Antihyperlipidemic Agents".
  2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, "Cardiovascular Agents".
  3. PubChem - Ezetimibe Compound Summary (Metabolism & Pharmacology).
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