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115年:藥學一(第1次)

Statin降血脂藥物可能會因為下列何種酵素被抑制，而增加橫紋肌溶解之副作用？

Alipoprotein lipase
BCYP3A4
C7α-hydroxylase
Ddesmolase

詳細解析

本題觀念：

本題考查Statin類降血脂藥物（HMG-CoA reductase inhibitors）的藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）與藥物交互作用。特別是針對其主要代謝酵素 CYP3A4 被抑制後，導致藥物血中濃度上升，進而引發劑量依賴性的嚴重副作用——橫紋肌溶解症（Rhabdomyolysis）。

選項分析

  • A. Lipoprotein lipase (脂蛋白脂肪酶)：

    • 錯誤。Lipoprotein lipase 的主要功能是水解血液中乳糜微粒（Chylomicrons）和極低密度脂蛋白（VLDL）上的三酸甘油酯（Triglycerides）。雖然它是脂質代謝的重要酵素，但它並不負責 Statin 類藥物的代謝清除，因此其抑制與 Statin 引起橫紋肌溶解的藥物交互作用機制無關。

  • B. CYP3A4：

    • 正確。這是本題的核心答案。許多常見的 Statin 藥物（特別是 Simvastatin、Lovastatin 和 Atorvastatin）主要經由肝臟的細胞色素 P450 同功酶 CYP3A4 進行代謝。
    • 當病患同時服用 CYP3A4 抑制劑（如：巨環類抗生素 Erythromycin/Clarithromycin、抗黴菌藥 Ketoconazole/Itraconazole、HIV蛋白酶抑制劑或飲用葡萄柚汁）時，Statin 的代謝會被阻斷。
    • 這導致 Statin 在血液中的濃度大幅上升（AUC 增加），顯著提高肌肉毒性的風險，從而引發肌痛（Myalgia）、肌病變（Myopathy），最嚴重導致橫紋肌溶解症。

  • C. 7α-hydroxylase (CYP7A1)：

    • 錯誤。Cholesterol 7α-hydroxylase 是膽固醇轉化為膽汁酸（Bile acids）過程中的速率決定酵素。雖然 Statin 透過抑制膽固醇合成可能間接影響此路徑，但 Statin 的代謝與毒性累積並非源於此酵素被抑制。

  • D. Desmolase (CYP11A1)：

    • 錯誤。Desmolase（又稱 Cholesterol side-chain cleavage enzyme）負責將膽固醇轉化為孕烯醇酮（Pregnenolone），是類固醇荷爾蒙合成的第一步。此酵素與 Statin 的代謝清除無直接關聯。

答案解析

Statin 類藥物最嚴重的副作用為橫紋肌溶解症，其風險與血液中的藥物濃度呈正相關。

  1. 代謝途徑：Simvastatin、Lovastatin 和 Atorvastatin 是 CYP3A4 的受質（Substrate）。
  2. 交互作用機轉：若同時併用 CYP3A4 抑制劑，會抑制肝臟對這些 Statin 的首渡效應（First-pass metabolism）與後續代謝，導致其血漿濃度可能暴增數倍至數十倍。
  3. 臨床後果：高濃度的 Statin 會破壞骨骼肌細胞膜，導致肌細胞壞死並釋放肌球蛋白（Myoglobin），引起橫紋肌溶解，甚至導致急性腎衰竭。

因此，Statin 藥物因代謝酵素 CYP3A4 被抑制而增加副作用風險，故選 (B)。

核心知識點

考生應針對「Statin 代謝酵素」進行分類記憶，這是國考與臨床藥師執業的重點：

  1. CYP3A4 代謝的 Statin（交互作用風險最高）：

    • Simvastatin、Lovastatin（這兩者交互作用最顯著）、Atorvastatin。
    • 口訣記憶：Si-Lo-A (死路一條 -> 危險)。
    • 禁忌：不可與強效 CYP3A4 抑制劑（如 Itraconazole, Ketoconazole, Erythromycin, Clarithromycin, HIV protease inhibitors）併用。

  2. CYP2C9 代謝的 Statin（交互作用風險較低）：

    • Rosuvastatin、Fluvastatin、Pitavastatin (主要經 glucuronidation，少量 CYP2C9)。
    • 臨床應用：若病人必須使用 CYP3A4 抑制劑，可考慮換成此類（或 Pravastatin）。

  3. 不經 CYP 代謝的 Statin（交互作用風險最低）：

    • Pravastatin（主要經 Sulfation 或腎臟排泄）。
    • 臨床應用：最安全的選擇之一，但仍需注意 OATP1B1 運輸蛋白相關的交互作用。

  4. 常見 CYP3A4 抑制劑（需背誦）：

    • 抗生素：Erythromycin, Clarithromycin (Azithromycin 則無此抑制作用)。
    • 抗黴菌藥：Ketoconazole, Itraconazole, Fluconazole。
    • 鈣離子阻斷劑：Diltiazem, Verapamil。
    • 食物：葡萄柚汁（Grapefruit juice）。

參考資料

  1. Statins and CYP Interactions - Medsafe New Zealand
  2. Statin-induced rhabdomyolysis: a complication of a commonly overlooked drug interaction - Oxford Medical Case Reports
  3. 藥師公會全聯會 - Statin類降血脂藥物引起之肌病變
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