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115年:藥學一(第1次)

依據CDK4/6 inhibitors 的SAR，下列何種基團可與 hinge region adenine site 結合？

A2-aminopyrimidine
B2-hydroxyacetic acid
Cpiperazine
Dstilbene

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是 CDK4/6 抑制劑 (Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors) 的 構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)，特別是藥物分子如何與標的酵素的 ATP 結合位 (ATP-binding site) 進行交互作用。

CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib）屬於 Type I 激酶抑制劑，它們的作用機制是競爭性地佔據 ATP 的結合口袋。為了達到抑制效果，藥物分子必須包含一個能夠模仿 ATP 中 腺嘌呤 (Adenine) 環的結構基團，以便與酵素的 樞紐區 (Hinge region) 形成關鍵的氫鍵 (Hydrogen bonds)。

選項分析

  • A. 2-aminopyrimidine (正確)

    • 分析：2-aminopyrimidine 是一個經典的激酶抑制劑藥效基團 (Pharmacophore)。在 SAR 設計中，它被用來模擬 ATP 的腺嘌呤 (Adenine) 結構。
    • 機制：這個基團上的雜環氮原子 (Acceptor) 和胺基 (Donor) 能夠與激酶 Hinge region 的骨架殘基（例如 CDK6 的 Val101）形成雙齒 (Bidentate) 或多重氫鍵。
    • 實例：
      • Abemaciclib 的結構核心直接包含一個 2-aminopyrimidine 骨架。
      • Palbociclib 和 Ribociclib 雖然是 fused ring 系統（分別為 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one 和 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine），但其與 Hinge region 結合的關鍵部分仍然保留了類似 aminopyrimidine 的氫鍵供體/受體排列模式。
    • 因此，這是負責與 Hinge region 結合的正確基團。

  • B. 2-hydroxyacetic acid (錯誤)

    • 分析：這是一個親水性的酸性基團，通常用於改善藥物的溶解度或作為代謝產物，並非激酶抑制劑用於佔據疏水性 ATP 口袋的核心結構。

  • C. piperazine (錯誤)

    • 分析：Piperazine 環存在於 Palbociclib 和 Ribociclib 的結構中，但它的主要功能是 伸向溶劑區 (Solvent-exposed region)，以增加藥物的 水溶性 和改善藥代動力學性質 (Pharmacokinetics)。它並不負責與 Hinge region 的 Adenine site 結合。

  • D. stilbene (錯誤)

    • 分析：Stilbene (二苯乙烯) 是一種碳氫骨架，雖然具有剛性，但缺乏激酶 Hinge region 結合所需的特定氫鍵供體/受體模式，且不是 CDK4/6 抑制劑的核心骨架。

答案解析

CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib）皆為 ATP 競爭型抑制劑。ATP 的結合位點中有一個關鍵區域稱為 Hinge region (樞紐區)，正常生理下是與 ATP 的 Adenine (腺嘌呤) 環結合。

為了阻斷 ATP 的結合，抑制劑必須具備一個能模仿 Adenine 氫鍵鍵結能力的雜環結構。2-aminopyrimidine (或其融合環衍生物) 提供了適當的氮原子排列，能與 Hinge region 的胺基酸殘基（如 Val101）形成穩定的氫鍵，從而錨定藥物分子。因此，2-aminopyrimidine 是與 Hinge region adenine site 結合的關鍵基團。

故本題正確答案為 (A) 2-aminopyrimidine。

核心知識點

  1. 藥物分類：CDK4/6 抑制劑 (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) 用於治療荷爾蒙受體陽性 (HR+)、HER2 陰性的轉移性乳癌。
  2. 作用機制：競爭性抑制 ATP 結合，阻斷 Retinoblastoma protein (Rb) 的磷酸化，使細胞週期停滯於 G1 期。
  3. SAR 關鍵：
    • Hinge Binder (樞紐區結合基團)：2-Aminopyrimidine 或類似的雜環系統 (模擬 Adenine)。
    • Solvent Front (溶劑區基團)：如 Piperazine 環，用於增加水溶性。
    • Selectivity (選擇性)：側鏈的修飾（如 cyclopentyl 或其它疏水基團）決定了對 CDK4/6 相對於其他激酶的選擇性。

參考資料

  1. Tadesse, S., et al. (2021). "Development of CDK4/6 Inhibitors: A Five Years Update." Molecules, 26(5), 1488. (文中詳述 Abemaciclib 等藥物的 2-aminopyrimidine 骨架與 Hinge region 的交互作用)
  2. Chen, P., et al. (2016). "Structure-Based Design of CDK4/6 Inhibitors." Journal of Medicinal Chemistry. (探討 Palbociclib 與 Ribociclib 的結合模式)
  3. Burley, S. K. (2021). "Hinge-binding inhibitors targeting two cyclin-dependent kinases." (比較三種藥物在 Hinge region 的氫鍵結合差異)
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