Taxane類抗癌藥具有下列何種雜環結構？

本題觀念：

本題主要測驗 Taxane 類抗癌藥物（如 Paclitaxel, Docetaxel） 的化學結構特徵與醫藥化學（Medicinal Chemistry）概念。Taxane 類藥物屬於雙萜類（Diterpenes），其核心結構為一個龐大的 Taxane 環系統，其中最具特徵性且對藥效至關重要的雜環結構是 Oxetane（氧雜環丁烷） 環。

選項分析

• A. pyran (吡喃)：錯誤。
  • Pyran 是含氧的六元雜環。雖然 Taxane 骨架中的 A 環與 C 環是六元環，但它們是碳環（Carbocycle），並非 Pyran 結構。
• B. tetrahydrofuran (四氫呋喃)：錯誤。
  • Tetrahydrofuran 是含氧的五元雜環。Taxane 類藥物的核心結構中並不包含此結構。
• C. oxetane (氧雜環丁烷)：正確。
  • Taxane 類藥物（如 Paclitaxel）的化學骨架中，包含一個特徵性的 四元含氧雜環（D環），即 Oxetane ring。
  • 這個 Oxetane 環與 C 環（六元碳環）稠合，形成獨特的剛性結構。
  • 構效關係 (SAR) 研究顯示，這個 Oxetane 環對於維持藥物的構型以及與微管蛋白（Tubulin）的結合能力至關重要，若破壞此環通常會導致活性喪失。
• D. lactam (內醯胺)：錯誤。
  • Lactam 是環狀的醯胺結構（Cyclic amide）。雖然 Paclitaxel 的 C-13 側鏈含有一個醯胺鍵（Amide bond），但它是鏈狀的，並非環狀結構（Lactam）。

答案解析

Taxane 類抗癌藥（如紫杉醇 Paclitaxel）的核心骨架是 Baccatin III，其結構特徵包含一個三環雙萜系統（A、B、C 環）以及一個稠合在 C 環上的 四元含氧雜環（D 環），此 D 環即為 Oxetane。這個 Oxetane 環被視為該類藥物的藥效團（Pharmacophore）關鍵部分，負責將紫杉醇的骨架固定在適當的構型，以便與微管蛋白緊密結合。因此，正確答案為 (C) oxetane。

核心知識點

考生應掌握以下關於 Taxane 類藥物的重點：

1. 藥物機轉：微管蛋白穩定劑（Microtubule Stabilizer），抑制微管解聚，使細胞停滯於有絲分裂的 M期。
2. 化學結構：
   • 屬於 Diterpene（雙萜類）。
   • 核心含有 Taxane ring system。
   • 特徵性雜環：Oxetane ring (D-ring) —— 對細胞毒性活性至關重要。
   • 側鏈：C-13 側鏈（含 ester 和 amide）對結合微管蛋白也是必須的。
3. 主要藥物：Paclitaxel (Taxol)、Docetaxel (Taxotere)、Cabazitaxel。
4. 臨床問題：水溶性差（需特殊溶劑如 Cremophor EL 或 Polysorbate 80，易致過敏）、易受 P-glycoprotein (P-gp) 影響產生抗藥性（Cabazitaxel 對 P-gp 親和力較低，可用於抗藥性腫瘤）。

參考資料

1. Oxetane - Wikipedia - 確認 Taxol (Paclitaxel) 為含有 oxetane 環的天然產物代表。
2. The oxetane ring in taxol - PubMed - 詳細探討 Oxetane 環在 Taxol 構效關係中的重要性。
3. Taxane anticancer agents: a patent perspective - PMC - 介紹 Taxane 類藥物的發展與結構特徵。