Digitoxin 之四環結構（ A/B/C/D）相連接關係，依序為何？

藥師[1] - 強心苷與蒽醌苷考古題解析 - 民國115年 | ExamWise

本題觀念：

本題考查的是**強心苷（Cardiac Glycosides）化學結構中的立體化學（Stereochemistry）**特徵。強心苷的活性核心是其類固醇骨架（steroid nucleus），該骨架由A、B、C、D四個環組成。與一般膽固醇或性荷爾蒙類固醇呈現平面的「trans-trans-trans」結構不同，具有活性的強心苷（如 Digitoxin、Digoxin）其立體結構具有特定的折疊構型，這對於其與 Na⁺/K⁺-ATPase 受體的結合至關重要。

選項分析

類固醇骨架的四個環（A、B、C、D）之間的連接方式決定了分子的整體形狀。我們依序分析環與環之間的接合（Fusion）：

A/B 環接合 (A/B Ring Fusion)：
- 在具活性的強心苷（如 Digitoxin）中，C-5 位置的氫原子通常為 $\beta$ 構型（5 $\beta$ -H），這使得 A 環與 B 環呈現 順式（cis） 接合。
- 一般類固醇（如膽固醇、皮質醇）通常是 trans A/B 接合（5 $\alpha$ -H），結構較平坦；而強心苷的 A/B cis 接合使分子呈現彎曲。
B/C 環接合 (B/C Ring Fusion)：
- B 環與 C 環之間，通常 C-8 為 $\beta$ 構型，C-9 為 $\alpha$ 構型，這使得 B/C 環呈現 反式（trans） 接合。這是絕大多數天然類固醇的共同特徵。
C/D 環接合 (C/D Ring Fusion)：
- C 環與 D 環的接合是強心苷的一大特徵。C-14 位置具有一個 $\beta$ -羥基（14 $\beta$ -OH），這使得 C 環與 D 環呈現 順式（cis） 接合。
- 一般的類固醇激素 C/D 環多為 trans 接合；強心苷的 C/D cis 接合對於將 C-17 位的內酯環（Lactone ring）定向在正確位置以進行受體結合非常關鍵。

綜合以上分析，Digitoxin 的四環結構連接依序為：

A/B：cis
B/C：trans
C/D：cis

選項檢視：

(A) trans-trans-trans：這是大多數膽固醇、性激素和腎上腺皮質激素的結構，呈現平坦構型，非強心苷特徵。
(B) cis-trans-trans：C/D 環為 trans，不符合強心苷特徵（強心苷需 14 $\beta$ -OH 導致的 cis 接合）。
(C) cis-trans-cis：符合 A/B cis (5 $\beta$ ), B/C trans (8 $\beta$ ,9 $\alpha$ ), C/D cis (13 $\beta$ ,14 $\beta$ ) 的強心苷特徵構型。
(D) trans-cis-trans：完全錯誤的排列組合。

答案解析

Digitoxin 屬於強心苷類藥物，其類固醇骨架為了適應與 Na⁺/K⁺-ATPase 的結合位點，必須呈現特定的「U」型或彎曲形狀。這種形狀由環的接合方式決定：A/B 環為順式 (cis)，B/C 環為反式 (trans)，C/D 環為順式 (cis)。因此，正確的連接順序是 cis-trans-cis。

故正確答案為 (C)。

核心知識點

考生應掌握 強心苷結構效力關係 (SAR) 的四大重點：

立體結構：A/B cis、B/C trans、C/D cis 是活性最佳的構型（呈現 U 型）。
C-17 內酯環：C-17 位必須連接一個未飽和內酯環（unsaturated lactone ring），且需為 $\beta$ 構型。
- 植物來源（如 Digitalis）：五福環內酯（Cardenolides, C23）。
- 動物來源（如蟾蜍）：六福環內酯（Bufadienolides, C24）。
C-14 羥基：C-14 位必須有一個 $\beta$ -OH，這導致 C/D 環為 cis 接合，是活性的關鍵。
C-3 糖基：C-3 位連接糖基（sugar moiety），影響藥物的藥物動力學（溶解度、半衰期、分佈），但非直接結合受體的核心（切除糖基後的苷元 aglycone 仍具活性，但藥動學性質改變）。

參考資料

Stereochemical Survey of Digitoxin Monosaccharides - NCBI - 確認 Digitoxin 的立體化學特徵。
Cardiac Glycosides: Chemistry and Pharmacology - 詳細描述 A/B cis, B/C trans, C/D cis 的構型。
PubChem - Digitoxin - 提供化學結構資訊。