一般治療狀況下，下列那些因素可能造成藥品呈現非線性藥動學性質？①轉運蛋白效應 ②CYP450代謝 ③白蛋白結合 ④膽酸運輸 ⑤腎絲球過濾

本題觀念：

本題考查非線性藥物動力學 (Non-linear Pharmacokinetics) 的成因。非線性藥動學（又稱劑量依賴性藥動學）通常發生在藥物體內處置過程（吸收、分佈、代謝、排泄）中涉及**「可飽和」 (Saturable)** 的機制時。當藥物濃度增加，這些載體或酵素達到飽和，導致藥動參數（如 Clearance, t1/2, Bioavailability）隨劑量改變，不再遵循一級動力學 (First-order kinetics)。

選項分析

• ① 轉運蛋白效應 (Transporter protein effects)：正確。

  • 許多藥物的吸收、分佈和排泄依賴細胞膜上的轉運蛋白（如 P-gp, OAT, OCT, PepT 等）。這些是主動運輸或促進擴散過程，具有最大運輸速率 ($V_{max}$)，當藥物濃度過高時，轉運蛋白會飽和，導致生體可用率改變或清除率非線性變化。

• ② CYP450代謝 (CYP450 metabolism)：正確。

  • 藥物代謝主要由酵素（如 CYP450）催化，遵循 Michaelis-Menten 動力學。當藥物濃度遠低於 $K_m$ 時呈現線性（一級）；但當濃度高到使酵素飽和時（$C \gg K_m$），代謝速率達到 $V_{max}$，轉為零級動力學 (Zero-order)，是造成非線性最常見的原因（如 Phenytoin, Alcohol）。

• ③ 白蛋白結合 (Albumin binding)：正確。

  • 血漿蛋白（主要為白蛋白）上的結合位點數量有限。當藥物濃度極高，佔據了大部分結合位點時，游離態藥物 (Free form) 的比例 ($f_u$) 會非線性上升。這會改變分佈體積 ($V_d$) 和清除率 ($CL = f_u \times CL_{int}$)，導致非線性藥動現象（如 Valproic acid, Salicylate）。

• ④ 膽酸運輸 (Bile acid transport)：正確。

  • 此選項指涉膽汁排泄 (Biliary excretion) 相關的運輸系統。藥物排泄至膽汁通常需要透過特定的轉運蛋白（如 BSEP, MRP2 等，這些蛋白也負責膽酸運輸）。這是一個主動運輸過程，具有飽和性。當劑量增加，膽汁排泄速率可能達到飽和，導致非線性。此外，膽酸運輸也與腸肝循環 (Enterohepatic circulation) 有關，此過程飽和亦會造成非線性。

• ⑤ 腎絲球過濾 (Glomerular filtration)：錯誤。

  • 腎絲球過濾主要是一個被動過濾過程，其速率由腎絲球過濾率 (GFR) 和血中游離藥物濃度決定 ($Rate = GFR \times C_{free}$)。在一般的治療狀況下，過濾機制本身不會飽和，它遵循線性動力學（一級速率）。
  • 註：雖蛋白結合飽和會影響過濾量，但那是歸因於「蛋白結合」因素，而非過濾機制本身的非線性。

答案解析

造成非線性藥動學的主要因素是可飽和的過程（載體、酵素、結合位點）。

• ① (轉運體)、② (代謝酵素)、③ (蛋白結合)、④ (膽汁主動運輸) 皆具有飽和特性，可能導致非線性。
• ⑤ (腎絲球過濾) 為被動過程，通常視為線性。

因此，包含 ①②③④ 的選項最為正確。

正確答案：C (僅①②③④)

核心知識點

考生應掌握導致 Non-linear Pharmacokinetics 的四大類機制：

1. 吸收 (Absorption)：
   • 載體媒介吸收飽和 (如 Riboflavin, Gabapentin)。
   • 首渡代謝 (First-pass metabolism) 飽和。
   • 溶解度限制 (Solubility limited)。
2. 分佈 (Distribution)：
   • 血漿蛋白結合飽和 (Saturable protein binding)，導致 $f_u$ 增加 (如 Valproic acid)。
3. 代謝 (Metabolism) (最常見)：
   • 酵素飽和 (Capacity-limited metabolism)，遵循 Michaelis-Menten 公式 (如 Phenytoin, Theophylline)。
4. 排泄 (Excretion)：
   • 腎小管主動分泌 (Active tubular secretion) 飽和 (如 Penicillin)。
   • 膽汁排泄 (Biliary excretion) 飽和 (如 Tetracycline)。
   • 注意：腎絲球過濾 (Glomerular filtration) 與被動擴散 (Passive diffusion) 通常是線性的。

參考資料

1. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Leon Shargel et al. (Chapter: Nonlinear Pharmacokinetics)
2. Damcop.com - Non-linear Pharmacokinetics (提及 Biliary secretion is subject to saturation)
3. Australian Prescriber - Non-linear pharmacokinetics (明確指出 Clearance by glomerular filtration is a passive process which is not saturable)