吸菸病人在服用下列何項藥品時，可能會因為吸菸誘導酵素活性的表現，進而降低藥品濃度並導致治療失敗？

本題觀念：

本題考查的是吸菸與藥物交互作用，特別是透過肝臟酵素誘導 (Enzyme Induction) 機制。香菸煙霧中的多環芳香烴 (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs) 是強效的肝臟代謝酵素誘導劑，主要誘導 CYP1A2，也會誘導 CYP2B6 和 UGT 酵素。當病人吸菸時，這些酵素的活性增加，導致經由這些酵素代謝的藥物清除率上升，血中濃度降低，進而可能導致治療失敗。

選項分析

• A. clozapine：正確。
  • Clozapine 主要經由 CYP1A2 代謝。
  • 吸菸產生的 PAHs 會誘導 CYP1A2 的活性。
  • 吸菸者的 CYP1A2 活性較高，導致 clozapine 代謝加速，血中濃度顯著降低（可能降低 50% 甚至更多）。
  • 臨床上若吸菸病人服用標準劑量，可能因濃度不足而導致治療失敗（精神症狀控制不佳）。反之，若病人突然戒菸，酵素誘導作用消失，clozapine 濃度會急劇上升，可能導致嚴重的毒性（如癲癇、鎮靜過度、心肌炎風險增加）。
• B. phenytoin：錯誤。
  • Phenytoin 主要經由 CYP2C9 和 CYP2C19 代謝。
  • 雖然極少數文獻提及吸菸可能輕微影響 phenytoin 代謝，但臨床上 CYP1A2 的誘導對 phenytoin 的影響微乎其微，並非主要的交互作用機制。
• C. diazepam：錯誤。
  • Diazepam 主要經由 CYP2C19 和 CYP3A4 代謝。
  • 雖然有部分研究顯示吸菸可能輕微增加 diazepam 的清除率，但多數臨床指引認為其藥物動力學的變化不具顯著臨床意義。吸菸對 Benzodiazepines 的影響更多是藥效學上的（尼古丁對中樞神經的刺激可能抵銷鎮靜作用），而非導致濃度顯著下降至治療失敗的主要原因。
• D. codeine：錯誤。
  • Codeine 為前驅藥 (Prodrug)，需經由 CYP2D6 代謝為活性的 morphine。
  • CYP2D6 不受酵素誘導影響（即不可誘導性酵素）。因此吸菸不會透過誘導 CYP2D6 來改變 codeine 的活化。雖然 codeine 也經由 CYP3A4 代謝及 UGT 結合，但吸菸對其整體臨床療效的影響不明顯或不一致。

答案解析

香菸中的 PAHs 強烈誘導 CYP1A2。在選項中，只有 clozapine 是 CYP1A2 的主要受質 (Major Substrate)。因此，吸菸會顯著加速 clozapine 的代謝，降低其血中濃度，導致藥效不足或治療失敗。故選 (A) clozapine。

核心知識點

1. 吸菸誘導的酵素：主要是 CYP1A2。
   • 誘導物質：多環芳香烴 (PAHs) (非尼古丁)。
   • 註：使用尼古丁替代療法 (NRT) 不會誘導酵素，因此戒菸時若改用 NRT，CYP1A2 活性仍會下降 (回復正常)，需注意藥物中毒風險。
2. 受吸菸影響的主要藥物 (CYP1A2 Substrates)：
   • 抗精神病藥：Clozapine、Olanzapine (影響最顯著，戒菸需減量，吸菸需增量)。
   • 支氣管擴張劑：Theophylline (吸菸者清除率增加，需較高劑量)。
   • 抗憂鬱藥：Duloxetine、Fluvoxamine。
   • 其他：Caffeine (吸菸者代謝咖啡因較快)、R-Warfarin (影響較小，Warfarin 主要靠 CYP2C9 代謝 S-form)。

臨床重要性

藥師在照顧服用 Clozapine 或 Olanzapine 的病人時，必須密切詢問其吸菸狀態。

• 開始吸菸：藥物濃度可能下降，需監測是否症狀復發，可能需增加劑量。
• 戒菸 (重要)：酵素誘導作用在戒菸後幾天到幾週內消失，藥物濃度可能飆升導致毒性。建議戒菸時 Clozapine 劑量應逐步調降 (可能需減少 30-50%)，並密切監測血中濃度與副作用。

參考資料

1. Maudsley Health. Smoking and Clozapine Interaction. 連結
2. FDA Drug Safety Communication. Clozapine and Smoking.
3. UpToDate/Lexicomp. Interactions: Smoking and Antipsychotics.
4. 衛生福利部與藥師公會全聯會. 戒菸衛教核心教材.