若先天 interferon-γ受體基因缺陷的病人感染結核分枝桿菌，最可能導致下列何種結果？

本題觀念：

本題考查的核心觀念是 Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)，特別是 Interferon-γ (IFN-γ) 介導的免疫反應 在對抗細胞內病原體（如結核分枝桿菌）中的關鍵角色。

1. IFN-γ 的生理作用：IFN-γ 是巨噬細胞的主要活化因子。當人體感染分枝桿菌時，T細胞或NK細胞會分泌 IFN-γ，結合到巨噬細胞表面的 IFN-γ 受體 (IFNGR)，啟動下游訊號（JAK-STAT pathway），使巨噬細胞活化並殺死被吞噬的細菌，同時促進肉芽腫 (Granuloma) 的形成以侷限感染。
2. 受體缺陷的後果：若病人先天 IFN-γ 受體基因缺陷，巨噬細胞無法被有效活化，導致無法殺死細胞內的結核菌，也無法形成完整的肉芽腫。這會造成細菌在體內大量繁殖並隨著血流擴散。

選項分析

• (A) 病人將在沒有症狀的情況下清除結核分枝桿菌的感染：錯誤。由於巨噬細胞無法被活化來殺死細菌，病人無法清除感染。相反地，細菌會持續增殖並導致嚴重的臨床症狀。
• (B) 病人將產生更強的免疫反應，並降低活動性結核病的風險：錯誤。IFN-γ 途徑是人體對抗結核菌最重要的防線之一（Th1免疫反應）。受體缺陷意味著這條防線崩潰，免疫反應是變弱而非變強，且發展成活動性結核病的風險極高。
• (C) 病人罹患播散性結核病的風險將增加：正確。由於缺乏有效的細胞免疫反應來侷限細菌（無法形成結構完整的肉芽腫），結核分枝桿菌容易從原發部位擴散至全身器官（如骨髓、肝、脾、淋巴結等），導致嚴重的播散性結核病 (Disseminated Tuberculosis)。這類病人不僅對高毒力的 M. tuberculosis 易感，對低毒力的卡介苗 (BCG) 或非結核分枝桿菌 (NTM) 也極度易感。
• (D) 病人將具有完全抵抗結核分枝桿菌感染的免疫力：錯誤。病人恰恰相反，是屬於對結核菌高度易感 (Highly Susceptible) 的族群，完全不具備抵抗力。

答案解析

正確答案為 (C)。

先天性 IFN-γ 受體缺陷（如 IFNGR1 或 IFNGR2 基因突變）屬於原發性免疫缺陷的一種，歸類於 MSMD。這類病人的核心病理變化是 IL-12/IFN-γ 軸的功能受損。

• 正常情況下：感染 $\rightarrow$ IL-12 分泌 $\rightarrow$ Th1/NK 細胞產生 IFN-γ $\rightarrow$ 活化巨噬細胞 $\rightarrow$ 殺菌與肉芽腫形成。
• 缺陷情況下：IFN-γ 無法傳遞訊號 $\rightarrow$ 巨噬細胞未活化 $\rightarrow$ 細菌存活並擴散 $\rightarrow$ 播散性感染。

因此，感染結核分枝桿菌後，最可能的結果是無法控制感染，進展為嚴重的播散性結核病。

核心知識點

1. IL-12/IFN-γ Axis：這是對抗細胞內病原體（Mycobacteria, Salmonella, Listeria）最重要的免疫路徑。
2. MSMD (Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease)：
   • 致病基因：IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1 等。
   • 臨床特徵：對弱毒性分枝桿菌（如 BCG、環境分枝桿菌）以及強毒性結核菌（M. tuberculosis）皆高度易感。
   • 病理特徵：組織切片常顯示界線不清、結構鬆散的肉芽腫 (Poorly formed granulomas)，且內含大量細菌（因為巨噬細胞無法有效殺菌）。
3. 臨床警訊：若嬰兒接種卡介苗 (BCG) 後出現局部嚴重潰爛或全身性感染 (BCGosis)，或兒童反覆感染非典型分枝桿菌，應高度懷疑此類免疫缺陷。

參考資料

1. Orphanet: Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases due to complete interferon gamma receptor 1 deficiency. 連結
2. Microbiology and Immunology: Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice (J Exp Med. 1993). 連結
3. UpToDate/Review: Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity.