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115年:醫學二(1)

2018 年諾貝爾生醫獎，由James Allison 與Tasuku Honjo 共同獲得，表彰他們發展出利用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）對抗癌療法的突破性研究，下列關於免疫檢查點抑制劑的描述，何者最不適當？

AICI 在癌症治療取得突破性的結果，如：黑色素瘤（melanoma）獲得較好的反應
BPembrolizumab 與Nivolumab 是兩種常見的 PD-1 抗體藥物，其治療反應率優於CTLA-4 抗體藥物
CIpilimumab 是CTLA-4 抗體藥物，其治療副作用率高於PD-1 抗體藥物
D對於急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL），除了CAR-T 療法外，ICI 亦有顯著的療 效

詳細解析

本題觀念：

本題考查 免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI） 的發展歷史、臨床應用及其副作用特性。2018 年諾貝爾生醫獎頒給 James Allison (研究 CTLA-4) 與 Tasuku Honjo (研究 PD-1)，表彰其在癌症免疫治療的貢獻。考生需掌握 CTLA-4 與 PD-1 抑制劑在療效、副作用及適應症上的差異，特別是針對血液腫瘤（如白血病）與實體腫瘤（如黑色素瘤）的反應性區別。

選項分析

  • A. ICI 在癌症治療取得突破性的結果，如：黑色素瘤（melanoma）獲得較好的反應 (適當)

    • 分析：黑色素瘤是 ICI 發展最早且最成功的適應症之一。James Allison 開發的 Ipilimumab (anti-CTLA-4) 是第一個被證實能延長轉移性黑色素瘤患者存活期的藥物。隨後開發的 PD-1 抑制劑（如 Nivolumab, Pembrolizumab）更進一步提高了療效。因此描述適當。

  • B. Pembrolizumab 與 Nivolumab 是兩種常見的 PD-1 抗體藥物，其治療反應率優於 CTLA-4 抗體藥物 (適當)

    • 分析：臨床試驗（如 CheckMate 067, KEYNOTE-006）證實，單獨使用 PD-1 抑制劑（Pembrolizumab 或 Nivolumab）的客觀緩解率（ORR）與整體存活期（OS）皆優於單獨使用 CTLA-4 抑制劑（Ipilimumab）。PD-1 抑制劑已成為多種癌症的第一線治療首選。因此描述適當。

  • C. Ipilimumab 是 CTLA-4 抗體藥物，其治療副作用率高於 PD-1 抗體藥物 (適當)

    • 分析：CTLA-4 作用於免疫反應的早期階段（淋巴結內的 T 細胞活化期），其阻斷會引起較廣泛的免疫反應。臨床數據顯示，Ipilimumab 的第 3-4 級免疫相關不良事件（irAEs，如結腸炎、垂體炎）發生率顯著高於 PD-1 抑制劑（約 20-30% vs. 10-15%）。因此描述適當。

  • D. 對於急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL），除了 CAR-T 療法外，ICI 亦有顯著的療效 (最不適當)

    • 分析：
      1. CAR-T 療法：針對 B 細胞抗原（如 CD19）的 CAR-T 療法（如 Kymriah）確實是復發/難治型 B-cell ALL 的突破性治療，療效顯著。
      2. ICI 在 ALL 的角色：相較於霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）對 PD-1 抑制劑反應極佳，ICI 在急性淋巴性白血病（ALL）的單藥治療效果相當有限（modest to poor activity）。ALL 通常被認為是免疫原性較弱（cold tumor）或受其他免疫逃脫機制影響，目前的標準治療仍以化療、標靶藥物（如 TKI, Blinatumomab, Inotuzumab）及 CAR-T 為主。雖然有臨床試驗正在探索 ICI 與其他藥物併用，但目前尚不能稱其具有「顯著療效」。因此本選項描述最不適當。

答案解析

正確答案為 (D)。 免疫檢查點抑制劑（ICI）在實體腫瘤（如黑色素瘤、肺癌）及部分血液腫瘤（如霍奇金氏淋巴瘤）中表現優異，但在急性淋巴性白血病（ALL）中，ICI 單藥治療的反應率低，並非目前的標準或顯著有效療法。相對地，CAR-T 才是 ALL 免疫治療的真正突破。

核心知識點

  1. 藥物分類：
    • Anti-CTLA-4：Ipilimumab。
    • Anti-PD-1：Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab。
    • Anti-PD-L1：Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab。
  2. 療效比較：在黑色素瘤中，PD-1 抑制劑的療效（ORR, OS）優於 CTLA-4 抑制劑。
  3. 副作用比較：CTLA-4 抑制劑的嚴重免疫相關副作用（irAEs，特別是腸炎與垂體炎）發生率高於 PD-1/PD-L1 抑制劑。
  4. 適應症差異：
    • ICI 強效：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤（HL）。
    • ICI 弱效/研究中：急性淋巴性白血病（ALL）、胰臟癌（微衛星穩定型）。
    • CAR-T 強效：B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

參考資料

  1. Robert C, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015. (證實 PD-1 優於 CTLA-4 且副作用較少)
  2. Larkin J, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015. (比較 ICI 組合與單藥療效)
  3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines: Acute Lymphoblastic Leukemia. (ALL 治療指引主要為化療、標靶與 CAR-T，非 ICI)
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