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115年:醫學二(1)

高惡性度漿液性卵巢癌（high-grade ovarian serous carcinoma）最常突變的基因為：

ATP53
BKRAS
CBRAF
DESR1

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是卵巢上皮癌（Epithelial Ovarian Carcinoma, EOC）的分子病理特徵，特別是**高惡性度漿液性癌（High-grade serous carcinoma, HGSC）**與低惡性度漿液性癌（Low-grade serous carcinoma, LGSC）在基因突變譜上的根本差異。

根據 Kurman 等人提出的卵巢癌二元模型（Dualistic Model）：

  • Type I 腫瘤：包括低惡性度漿液性癌（LGSC）、黏液性癌、類內膜癌等。生長緩慢，通常由良性或交界性腫瘤演變而來。常見突變基因為 KRAS、BRAF、PTEN、PIK3CA。
  • Type II 腫瘤：以**高惡性度漿液性癌（HGSC）**為代表。侵襲性強，通常在診斷時已為晚期。其核心分子特徵是幾乎百分之百（>96%）具有 TP53 基因突變。

選項分析

  • A. TP53：正確。

    • TP53 是高惡性度漿液性卵巢癌（HGSC）最標誌性的驅動基因。根據 The Cancer Genome Atlas (TCGA) 及後續多項大型研究，約 96% 至 100% 的 HGSC 病例中檢測到 TP53 突變。
    • 此突變通常發生在疾病早期，甚至在其前驅病灶——輸卵管漿液性上皮內癌（Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma, STIC）中即可發現。因此，它是 HGSC 最常見且具定義性的基因變異。

  • B. KRAS：錯誤。

    • KRAS 突變主要見於 Type I 腫瘤，特別是低惡性度漿液性癌（LGSC）（約 30-50%）和黏液性卵巢癌。
    • 在 HGSC 中，KRAS 突變非常罕見（<1%），這也是區分 HGSC 與 LGSC 的重要分子標記之一。

  • C. BRAF：錯誤。

    • 與 KRAS 類似，BRAF 突變常見於 低惡性度漿液性癌（LGSC） 或交界性腫瘤（Serous Borderline Tumor）。
    • 在 HGSC 中，BRAF 突變極為罕見。BRAF 和 KRAS 突變通常在 LGSC 中呈現互斥（mutually exclusive）現象。

  • D. ESR1：錯誤。

    • ESR1 編碼雌激素受體 α（ERα）。雖然卵巢癌常表現 ER，且荷爾蒙療法對部分低惡性度腫瘤有效，但 ESR1 的基因突變並非 HGSC 的主要驅動機制。
    • ESR1 突變更常被討論於經芳香環酶抑制劑（AI）治療後產生抗藥性的乳癌患者中。在 HGSC 中，常見的是同源重組修復缺陷（如 BRCA1/2 突變）或 CCNE1 擴增，而非 ESR1 突變。

答案解析

高惡性度漿液性卵巢癌（HGSC）在分子層面上最顯著的特徵是 TP53 基因的普遍突變。這一特徵將其與低惡性度漿液性癌（常帶有 KRAS 或 BRAF 突變但 TP53 為野生型）明確區分開來。雖然約 50% 的 HGSC 存在同源重組修復缺失（HRD），其中包含 BRCA1/2 突變（約 20%），但 TP53 突變的頻率接近 100%，是本題唯一符合「最常突變」描述的選項。

因此，正確答案為 A。

核心知識點

考生應熟記卵巢上皮癌的 二元分類模型（Dualistic Model） 及其對應的關鍵基因變異：

  1. Type II 腫瘤（高惡性度，Aggressive）：

    • 代表：高惡性度漿液性癌 (HGSC)、癌肉瘤、未分化癌。
    • 關鍵基因：TP53（>96%，必備特徵）、BRCA1/2（由生殖細胞或體細胞突變導致）、CCNE1 擴增。
    • 前驅病灶：多源自輸卵管繖部的 STIC (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma)。

  2. Type I 腫瘤（低惡性度，Indolent）：

    • 代表：低惡性度漿液性癌 (LGSC)、黏液性癌 (Mucinous)、類內膜癌 (Endometrioid)、透明細胞癌 (Clear Cell)。
    • 關鍵基因：
      • LGSC: KRAS, BRAF, ERBB2 (HER2)。
      • Endometrioid: PTEN, ARID1A, PIK3CA, CTNNB1 (β-catenin)。
      • Clear Cell: ARID1A, PIK3CA。
      • Mucinous: KRAS。

參考資料

  1. Nature: The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011). (TCGA study identifying TP53 in 96% of HGSC).
  2. Journal of Pathology: Ahmed, A. A. et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary. J Pathol 221, 49-56 (2010).
  3. PubMed/NIH: Vang R, Shih IeM, Kurman RJ. Ovarian low-grade and high-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems. Adv Anat Pathol. 2009;16(5):267-282.
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