115年:(醫檢)血液(1)
有關急性骨髓性白血病中的 FMS-like tyrosine kinase 3-Internal tandem duplication （FLT3-ITD）基因突變之敘述，下列何者錯誤？
A是in-frame insertion mutation
B造成constitutive tyrosine kinase activation
C發生於約 5％的成人急性骨髓性白血病患者
D帶有此突變的患者，已有標靶藥物可選擇
詳細解析
本題觀念：
本題考查的是 急性骨髓性白血病 (AML) 中常見的基因突變 FLT3-ITD (FMS-like tyrosine kinase 3-Internal tandem duplication) 的分子特性、流行病學及治療。FLT3 是造血幹細胞表面重要的受體酪胺酸激酶 (Receptor Tyrosine Kinase, RTK)，其突變是 AML 患者中最常見的驅動突變之一，與預後不良密切相關。
選項分析
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A. 是in-frame insertion mutation (正確)
- 分析：FLT3-ITD 突變是指在 FLT3 基因的近膜結構域 (Juxtamembrane domain, JMD) 發生了內部串聯重複 (Internal Tandem Duplication)。這段重複的序列長度通常是 3 的倍數，或者是「非移碼 (in-frame)」的插入，這確保了閱讀框 (reading frame) 沒有被破壞，因此轉譯出的蛋白質仍然保有激酶結構域且具功能性（雖然是異常活化）。
- 結論：敘述正確。
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B. 造成constitutive tyrosine kinase activation (正確)
- 分析：正常的 FLT3 受體需要與配體 (FLT3 Ligand) 結合後才會雙體化並活化。但在 FLT3-ITD 突變中，插入的序列破壞了近膜結構域 (JMD)原本對激酶結構域 (TKD) 的自抑制 (auto-inhibition) 作用。這導致 FLT3 受體在沒有配體的情況下也會發生磷酸化，呈現持續性活化 (constitutive activation) 狀態，進而持續傳遞下游細胞增生訊號 (如 STAT5, RAS/MAPK, PI3K/AKT 路徑)。
- 結論：敘述正確。
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C. 發生於約 5％的成人急性骨髓性白血病患者 (錯誤)
- 分析：FLT3 突變是 AML 最常見的基因突變，整體約佔 30%。其中，FLT3-ITD 突變最為常見，約佔成人 AML 患者的 20% ~ 30% (通常引用數據為 25% 左右)。
- 修正：5% ~ 10% 的發生率通常是指另一種 FLT3 突變類型：FLT3-TKD (Tyrosine Kinase Domain 點突變，如 D835 突變)，而非 FLT3-ITD。因此，選項中的 5% 嚴重低估了 FLT3-ITD 的盛行率。
- 結論：敘述錯誤，是本題答案。
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D. 帶有此突變的患者，已有標靶藥物可選擇 (正確)
- 分析：針對 FLT3 突變的標靶藥物 (FLT3 Inhibitors) 已成為 AML 的標準治療之一。
- 第一代抑制劑：如 Midostaurin (與化療併用為第一線治療)、Sorafenib。
- 第二代抑制劑：如 Gilteritinib (主要用於復發/難治型)、Quizartinib。這些藥物能顯著改善攜帶 FLT3 突變患者的預後。
- 結論：敘述正確。
- 分析：針對 FLT3 突變的標靶藥物 (FLT3 Inhibitors) 已成為 AML 的標準治療之一。
答案解析
正確答案為 C。FLT3-ITD 是 AML 中高頻率發生的突變，約佔成人患者的 25% 左右，而非僅 5%。5% 的數值較符合 FLT3-TKD 點突變的發生率。
核心知識點
- FLT3 突變分類：
- FLT3-ITD (25%)：近膜區 (JMD) 發生 In-frame 重複插入，破壞自抑制機制，造成持續活化。預後較差 (High allelic ratio 預後更差)。
- FLT3-TKD (5-10%)：激酶結構域 (TKD) 點突變 (最常見 D835)，也會造成持續活化，但預後影響較具爭議或較 ITD 輕微。
- 臨床意義：FLT3-ITD 陽性通常歸類為中度或預後不良 (Intermediate/Adverse risk)，容易復發。
- 治療：FLT3 抑制劑 (TKI) 是關鍵藥物。Midostaurin (一線)、Gilteritinib (二線/復發)。