化療藥物 irinotecan （結構如下圖）屬前驅藥（ prodrug），體內代謝的活性成分為 SN-38，其被設計成前驅藥的主要目的為何？

本題觀念：

本題考查化療藥物 Irinotecan 的藥物化學設計原理，特別是其作為前驅藥 (Prodrug) 的設計目的與結構特性。核心概念在於解決活性代謝物 SN-38 的物理化學性質限制（溶解度問題）。

影像分析：

題目提供的圖片為 Irinotecan (CPT-11) 的化學結構式。

1. 核心骨架：可以看到含五環結構的 Camptothecin (喜樹鹼) 衍生物骨架。
2. 關鍵取代基 (C-10 位置)：結構左上方連接了一個巨大的 Dipiperidino (雙哌啶) 基團，透過 Carbamate (氨基甲酸酯) 鍵結連接到核心骨架的 C-10 位置。
   • 這個龐大的側鏈包含兩個三級胺 (Tertiary amines)，具有鹼性。
   • 對比 SN-38：活性代謝物 SN-38 在此位置僅有一個酚羥基 (-OH)。這個巨大的雙哌啶基團是 Irinotecan 與 SN-38 最主要的結構差異。

選項分析：

• (A) 增加水溶性：這是正確答案。

  • 理由：SN-38 (Irinotecan 的活性代謝物) 本身具有極強的抗腫瘤活性（比 Irinotecan 強 100-1000 倍），但其水溶性極差，難以製成靜脈注射製劑。
  • 設計原理：藥學家在 SN-38 的 C-10 酚羥基上引入了一個含有易離子化鹼性氮原子的 Dipiperidino (雙哌啶) 側鏈。這個側鏈在生理或酸性條件下會質子化，顯著提高了分子的極性與水溶性，使其能夠配製成水溶性的靜脈注射液。進入體內後，再經由肝臟的 Carboxylesterase (羧酸酯酶) 水解掉這個側鏈，釋放出活性的 SN-38。

• (B) 增加脂溶性：錯誤。

  • SN-38 本身即為脂溶性較高、水溶性差的分子。Irinotecan 的設計是為了改善其水溶性，而非脂溶性。

• (C) 增加選擇性，降低副作用：錯誤。

  • 雖然前驅藥有時用於此目的，但 Irinotecan 的主要設計瓶頸是溶解度。事實上，Irinotecan 的副作用（如嚴重的腹瀉）主要與 SN-38 的代謝（如 UGT1A1 葡萄糖醛酸化）及腸道排泄有關，並非透過此結構修飾來主要解決副作用問題。

• (D) 增加細胞毒殺作用：錯誤。

  • Irinotecan 本身是前驅藥，其細胞毒殺能力遠低於活性代謝物 SN-38。設計成前驅藥是為了「輸送」藥物，而非直接增加母藥的毒殺力。

答案解析

Irinotecan 是 Camptothecin (喜樹鹼) 的半合成衍生物。其活性代謝物 SN-38 雖然對 Topoisomerase I 有很強的抑制作用，但因水溶性太差無法直接臨床給藥。為了克服此問題，藥物設計上在 SN-38 的 C-10 位置引入了親水性的 Dipiperidino (雙哌啶) 基團，將其轉化為水溶性極佳的前驅藥 Irinotecan。因此，主要設計目的是增加水溶性 (A)。

核心知識點

1. Irinotecan (CPT-11)：Topoisomerase I 抑制劑，S 期專一性。
2. SN-38：Irinotecan 的活性代謝物，由肝臟及腫瘤內的 Carboxylesterase 轉化而來，效力比母藥強。
3. 代謝去活化：SN-38 經由 UGT1A1 酵素進行葡萄糖醛酸化 (Glucuronidation) 形成無活性的 SN-38G 並由膽汁排出。
4. 副作用與藥物基因體學：
   • 早期腹瀉：膽鹼激發 (Cholinergic surge)，可用 Atropine 治療。
   • 晚期腹瀉：與 SN-38 在腸道蓄積有關。
   • UGT1A1*28 基因多型性患者因代謝 SN-38 能力差，發生嚴重腹瀉與骨髓抑制的風險較高。

參考資料

1. PubChem - Irinotecan: "The bis-piperidine side chain in the structure of irinotecan bestows enhanced water solubility."
2. Cancer Chemotherapy: Irinotecan is a water-soluble prodrug of SN-38.