建立口服 extended -release dosage form 的IVIVC時，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題主要考查 體內外相關性 (In Vitro-In Vivo Correlation, IVIVC) 的建立原則，特別是針對口服緩釋製劑 (Extended-release dosage forms)。考點涵蓋 IVIVC 的分級定義 (Levels A, B, C)、體外溶離試驗的條件要求 (pH、檢品數量) 以及體內試驗的受試者人數要求。解題核心在於熟悉 FDA 相關指引 (Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations) 中的具體規範。

選項分析

• A 正確：體外平均溶離時間／體內平均溶離時間是屬於 Level B 的 IVIVC

  • 解析：根據 FDA 指引，Level B IVIVC 是基於統計矩分析 (Statistical Moment Analysis) 原理。它將體外平均溶離時間 (Mean In Vitro Dissolution Time, MDTvitro) 與體內平均滯留時間 (Mean Residence Time, MRT) 或體內平均溶離時間 (Mean In Vivo Dissolution Time, MDTvivo) 進行比較。Level B 並非點對點 (Point-to-point) 的相關性，無法重建唯一的血中濃度曲線，因此在法規上的用途有限。選項敘述正確。

• B 正確：進行體外溶離試驗時，檢品數量最少要有 12 件

  • 解析：為了建立有效的 IVIVC，體外數據必須具有代表性。FDA 指引明確指出，每一批號 (Lot) 的體外溶離曲線應測定至少 12 個個別劑量單位 (12 individual dosage units)，以確保數據的統計顯著性並能充分描述該批次的變異性。選項敘述正確。

• C 正確：進行體外溶離試驗時，溶離液之 pH 值不要超過 6.8

  • 解析：建立 IVIVC 時，體外溶離條件應盡量模擬人體胃腸道環境。標準的溶離液 pH 值範圍通常設定在 1.2 至 6.8 之間 (模擬胃液至小腸液)。雖然在某些特殊情況下 (需有充分理由) 可使用高達 pH 8.0 的介質，但一般原則 (General recommendation) 是不超過 pH 6.8，因為這涵蓋了大部分藥物吸收的主要區域。選項敘述符合一般建立 IVIVC 的標準建議。

• D 錯誤：進行體內試驗時，受試者最少要有 12 位

  • 解析：這是本題的錯誤選項。根據 FDA 的 IVIVC 指引，用於建立 (Development) IVIVC 模型的生體可用率研究 (Bioavailability studies)，其受試者人數應足以適當描述藥品的表現。指引中明確提到，在過往可接受的數據集中，受試者人數範圍為 6 至 36 人 (6 to 36 subjects)。
  • 關鍵點：雖然一般的生體等效性 (BE) 試驗 (Pivotal BE study) 通常要求至少 12 位受試者 (台灣法規亦同)，但IVIVC 的建立與發展研究 (通常是 Crossover design 測試不同釋放速率的處方) 允許使用較少的受試者 (如前導試驗 pilot study)，最少可為 6 人，並非強制要求最少 12 人。因此選項 D 的「最少要有 12 位」敘述有誤。

答案解析

答案為 (D)。 建立 IVIVC 模型時，體內試驗的受試者人數在 FDA 指引中允許的最低範圍為 6 人，而非 12 人。選項 (A)、(B)、(C) 皆符合 FDA 針對口服緩釋製劑 IVIVC 的相關指引與定義。

核心知識點

考生應複習 IVIVC (體內外相關性) 的四大分級與其規範：

1. Level A (最優)：點對點 (Point-to-point) 相關。體外溶離曲線可直接預測體內血藥濃度曲線。可用於申請 Biowaiver (生體相等性試驗免除)。
2. Level B：統計矩 (Statistical Moments) 原理 (MDT vs. MRT)。不能預測完整的血藥濃度曲線，法規用途極低。
3. Level C：單點 (Single point) 相關 (例如：T50% vs. AUC)。僅用於處方篩選初期，不能用於 Biowaiver。
4. 體外試驗要求：每批次至少 12 個單位；pH 範圍通常為 1.2~6.8。
5. 體內試驗要求：用於建立 IVIVC 的研究，受試者人數可為 6~36 人。

參考資料

1. FDA Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (1997). (Section V.A: Bioavailability Studies - "In prior acceptable data sets, the number of subjects has ranged from 6 to 36.")
2. USP General Chapter <1088>: In Vitro and In Vivo Evaluation of Dosage Forms.