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114年:藥學三(第2次)

某病人經基因檢測後發現帶有 UGT1A1*6 等位基因（ UGT1A1*6 allele ），其服用下列何種藥品時須減低劑量，以免發生嚴重的嗜中性白血球減少症及腹瀉？

Airinotecan
Bprocainamide
Cazathioprine
Drosuvastatin

詳細解析

本題觀念：

本題考查 藥物基因體學 (Pharmacogenomics) 在臨床用藥安全上的應用，特別是針對 UGT1A1 基因多型性與化療藥物 Irinotecan 毒性反應之間的關聯。

核心概念在於代謝酵素的基因變異如何影響藥物代謝產物的排除，進而導致嚴重的副作用。

選項分析

  • (A) Irinotecan (正確答案)

    • 代謝機轉：Irinotecan 為前驅藥物，在體內經由羧酸酯酶 (carboxylesterase) 水解成活性代謝物 SN-38。SN-38 具有強效抗腫瘤活性，但也具高毒性。SN-38 隨後需經由 UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase 1A1) 酵素進行葡萄糖醛酸結合反應 (glucuronidation)，轉化為無活性的 SN-38G 並排出體外。
    • 基因變異與毒性：若病人帶有 UGT1A1 功能缺失的等位基因，會導致 SN-38 代謝速率下降，造成體內 SN-38 蓄積。高濃度的 SN-38 會引發嚴重的 嗜中性白血球減少症 (Neutropenia) 和 遲發性腹瀉 (Delayed diarrhea)，這兩者是 Irinotecan 最主要的劑量限制毒性。
    • 族群差異：
      • UGT1A1*28 (啟動子區域 TA 重複序列增加)：是高加索人種中最常見的變異。
      • UGT1A1*6 (exon 1 的 G71R 點突變)：是 亞洲人 (含台灣人) 特有且盛行率高的變異。
    • 臨床建議：對於帶有 UGT1A16* 或 UGT1A128* 同合子 (homozygous) 或複合異合子 (compound heterozygous) 的病人，使用 Irinotecan 時建議調降劑量以降低嚴重毒性風險。

  • (B) Procainamide

    • 相關基因：主要由 NAT2 (N-acetyltransferase 2) 代謝。
    • 毒性關聯：慢速乙醯化代謝者 (Slow acetylators) 因清除藥物速度慢，長期使用容易產生 藥物誘發性紅斑性狼瘡 (Drug-induced lupus)。此藥與 UGT1A1 基因無直接關聯。

  • (C) Azathioprine

    • 相關基因：主要受 TPMT (Thiopurine S-methyltransferase) 和 NUDT15 基因影響。
    • 毒性關聯：TPMT 或 NUDT15 基因缺陷會導致活性代謝物 6-TGN 累積，引發嚴重 骨髓抑制 (Myelosuppression)。亞洲人中 NUDT15 變異尤為重要，但其代謝途徑與 UGT1A1 無關，且其典型副作用描述通常不強調「嚴重腹瀉」。

  • (D) Rosuvastatin

    • 相關基因：主要受 ABCG2 (BCRP transporter) 和 SLCO1B1 (OATP1B1 transporter) 基因影響。
    • 毒性關聯：特定基因變異 (如 ABCG2 c.421C>A) 會增加藥物的血中濃度，提高 肌肉病變 (Myopathy) 或橫紋肌溶解症的風險。雖然亞洲人建議起始劑量較低，但其主要副作用並非嗜中性白血球減少症。

答案解析

題目明確指出病人帶有 UGT1A1*6 等位基因，且需預防 嗜中性白血球減少症及腹瀉。這完全符合 Irinotecan 的藥物基因體學特徵。UGT1A1*6 是亞洲族群中導致 UGT1A1 酵素活性降低的主要原因之一，會造成活性代謝物 SN-38 累積，進而引發上述嚴重副作用。因此，這類病人使用 Irinotecan 時必須減低劑量。

故正確答案為 (A) irinotecan。

核心知識點 (考前重點整理)

藥師國考常見的「藥物-基因-副作用」配對總結：

  1. Irinotecan ↔ UGT1A1 (*28, *6)

    • 機轉：SN-38 代謝受阻。
    • 副作用：嚴重腹瀉、嗜中性白血球低下。
    • 備註：*6 為亞洲人常見變異。

  2. Azathioprine / 6-MP ↔ TPMT, NUDT15

    • 機轉：活性代謝物 (TGNs) 累積。
    • 副作用：嚴重骨髓抑制 (白血球低下)。
    • 備註：NUDT15 變異在亞洲人盛行率較高。

  3. Allopurinol ↔ HLA-B*58:01

    • 副作用：嚴重皮膚過敏反應 (SJS/TEN)。
    • 備註：台灣健保給付用藥前基因檢測。

  4. Carbamazepine ↔ HLA-B*15:02

    • 副作用：嚴重皮膚過敏反應 (SJS/TEN)。
    • 備註：漢人盛行率高，用藥前必測。

  5. Abacavir ↔ HLA-B*57:01

    • 副作用：高敏感反應 (Hypersensitivity reaction)。

  6. Warfarin ↔ CYP2C9, VKORC1

    • 影響：出血風險或劑量需求改變。

  7. Clopidogrel ↔ CYP2C19

    • 影響：前驅藥無法活化，抗血小板療效降低 (支架栓塞風險增加)。

  8. Statins (Simvastatin, Rosuvastatin) ↔ SLCO1B1, ABCG2

    • 副作用：肌肉病變 (Myopathy)。

參考資料

  1. CPIC Guideline for Thiopurines and TPMT/NUDT15: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines.
  2. DPWG Guideline for Irinotecan and UGT1A1: Dutch Pharmacogenetics Working Group.
  3. PharmGKB: Irinotecan Pathway, Pharmacokinetics.
  4. Minami, H. et al. (2024). "Pharmacogenomics of Irinotecan in Asian Populations". Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
  5. 台灣衛生福利部食品藥物管理署 (TFDA) 藥品仿單：Irinotecan。
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