吸菸最可能會誘發下列何種酵素的合成量？

本題觀念：

本題考查吸菸對藥物代謝酵素的誘導作用（Enzyme Induction）。 香菸煙霧中含有多環芳香烴（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs），這些化合物是強效的酵素誘導劑。PAHs 會與細胞內的**芳香烴受體（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）**結合，進入細胞核並促進特定代謝酵素基因的轉錄與表現，導致酵素合成量增加，進而加速特定藥物的代謝清除。

選項分析

• A. dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)：
  • 錯誤。DPD 是代謝 5-Fluorouracil (5-FU) 的主要酵素。目前沒有證據顯示吸菸會顯著誘導 DPD 的合成或活性。DPD 的活性主要受基因多型性（如 DPYD 基因變異）影響，而非環境誘導。
• B. CYP1A2：
  • 正確。這是臨床藥理學中最經典的吸菸誘導例子。香菸中的 PAHs 透過 AhR 路徑強烈誘導 CYP1A2（以及 CYP1A1）的合成。
  • 臨床上，吸菸者代謝 CYP1A2 受質（如 Theophylline、Clozapine、Olanzapine、Caffeine）的速度顯著快於非吸菸者。若吸菸者突然戒菸，CYP1A2 活性會下降，可能導致上述藥物血中濃度升高而產生毒性。
• C. thiopurine methyltransferase (TPMT)：
  • 錯誤。TPMT 負責代謝 Thiopurine 類藥物（如 6-Mercaptopurine, Azathioprine）。TPMT 的活性差異主要取決於遺傳基因多型性，吸菸並不會誘導 TPMT 的合成量。
• D. UDP-glucuronosyltransferase (UGT)：
  • 較不適當。雖然 PAHs 透過 AhR 路徑也能誘導某些 UGT 同功酶（如 UGT1A 家族），但相比於 CYP1A2，吸菸對 CYP1A2 的誘導作用在臨床上更為顯著且具代表性。考試中若同時出現 CYP1A2 與 UGT，CYP1A2 為最主要且最標準的答案。

答案解析

吸菸燃燒產生的多環芳香烴（PAHs）是強力的酵素誘導劑，其最主要且臨床影響最鉅的標的是 CYP1A2。PAHs 活化 AhR 核受體，大幅增加 CYP1A2 蛋白的合成量。這解釋了為什麼吸菸者在服用某些藥物（如 Theophylline、Clozapine）時需要較高劑量，以及戒菸時需要調整劑量的原因。因此，選項 (B) CYP1A2 是最可能會被誘導的酵素。

核心知識點

1. 誘導機制：香菸中的 PAHs（非尼古丁） $\rightarrow$ 結合 AhR $\rightarrow$ 誘導 CYP1A1, CYP1A2。
2. 受影響藥物 (CYP1A2 Substrates)：
   • Theophylline（氣喘藥）：吸菸者清除率增加，需較高劑量。
   • Clozapine, Olanzapine（抗精神病藥）：吸菸者血藥濃度較低。
   • Caffeine（咖啡因）：吸菸者代謝咖啡因較快。
   • R-Warfarin (由 CYP1A2, 3A4 代謝，但 Warfarin 主由 CYP2C9 代謝，故影響較小但仍需注意)。
3. 臨床應用：藥師應注意病人戒菸或開始吸菸時的藥物交互作用，需適時建議調整劑量以避免毒性或治療失敗。

參考資料

1. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. Clin Pharmacokinet. 1999;36(6):425-438. (經典文獻確認 CYP1A2 誘導機制)
2. Kroon, L. A. Drug interactions with smoking. Am J Health-Syst Pharm. 2007;64:1917-21. (確認 CYP1A2 為主要受誘導酵素)
3. FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling: TPMT and DPD (DPYD) refer to genetic variability, not smoking induction.