115年:藥學一(第1次)
根據結構活性關係（ SAR），下列藥物結構何者為 cholinergic agonist ？
A
B
C
D
詳細解析
本題觀念：
本題考查重點為膽鹼受體致效劑 (Cholinergic Agonists) 的結構活性關係 (Structure-Activity Relationship, SAR) 及其化學結構辨識。
膽鹼受體致效劑主要模仿神經傳導物質乙醯膽鹼 (Acetylcholine, ACh) 的藥效基團 (Pharmacophore)。經典的 SAR 要求包括：
- 帶正電的氮原子 (如四級銨或生理pH下可質子化的三級胺)，以與受體上的 Aspartate 殘基結合。
- 氫鍵接受體 (如酯基或類似功能的含氧基團)，以與受體形成氫鍵。
- 兩者之間需保持適當的距離 (約 4.4 Å 或 5個原子長度)。
影像分析：
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選項 (A) 圖片：
- 觀察：結構中包含一個五元內酯環 (gamma-lactone) 和一個 咪唑環 (imidazole)，兩者通過亞甲基 (-CH2-) 連接。咪唑環上有一個甲基取代，內酯環上有一個乙基取代。
- 辨識：此為 Pilocarpine (毛果芸香鹼) 的結構。
- SAR 關聯：Pilocarpine 雖然不具備 ACh 的四級銨與酯基鏈狀結構，但其咪唑環上的氮原子在生理 pH 下質子化帶正電 (模仿 ACh 的四級銨)，而內酯環上的氧原子作為氫鍵接受體 (模仿 ACh 的酯基氧)，且兩者空間距離與 ACh 相似，因此能直接活化 Muscarinic receptors。
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選項 (B) 圖片：
- 觀察：結構包含咪唑環、硫醚鏈 (thioether linker) 以及氰基胍 (cyanoguanidine) 基團。
- 辨識：此為 Cimetidine (西咪替丁) 的結構。
- 分類：H2-histamine receptor antagonist (胃酸分泌抑制劑)。
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選項 (C) 圖片：
- 觀察：結構為苯甲醯胺 (benzamide) 衍生物，苯環上有胺基 (-NH2)、氯 (-Cl) 和甲氧基 (-OCH3)，側鏈為二乙胺基乙基。
- 辨識：此為 Metoclopramide (美多普胺) 的結構。
- 分類：主要是 Dopamine D2 antagonist 及 5-HT4 agonist，雖有促進乙醯膽鹼釋放的間接作用，但結構分類上不屬於直接型 cholinergic agonist。
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選項 (D) 圖片：
- 觀察：結構包含 Quinoline (喹啉) 環與 Quinuclidine (奎核鹼) 環，並帶有乙烯基 (vinyl) 與甲氧基 (-OCH3)。
- 辨識：此為 Quinine (奎寧) 的結構。
- 分類：金雞納生物鹼，主要作為抗瘧疾藥或解熱鎮痛劑。
選項分析
- A (Pilocarpine)：正確。Pilocarpine 是一種天然生物鹼，屬於直接作用型 Muscarinic agonist (M-agonist)。臨床上用於治療青光眼 (縮瞳降低眼壓) 及口乾症 (促進唾液分泌)。其結構中的 lactone 對於活性至關重要，若水解開環 (生成 pilocarpic acid) 或發生立體異構化 (生成 isopilocarpine) 均會失去活性。
- B (Cimetidine)：錯誤。這是第一代 H2 受體拮抗劑，用於治療消化性潰瘍，與膽鹼受體致效無關。
- C (Metoclopramide)：錯誤。雖具促進腸胃蠕動效果 (Prokinetic)，但主要機制是拮抗多巴胺受體 (D2) 及活化血清素受體 (5-HT4)，並非直接結合並活化膽鹼受體。
- D (Quinine)：錯誤。抗瘧疾用藥，無膽鹼致效活性。
答案解析
根據 SAR 及結構辨識，選項 (A) Pilocarpine 是唯一的膽鹼受體致效劑 (Cholinergic agonist)。它透過模擬 Acetylcholine 的關鍵藥效基團直接結合 Muscarinic receptors。
核心知識點
- Pilocarpine SAR 重點：
- 結構特徵：Imidazole ring (帶正電中心) + Lactone ring (氫鍵接受體)。
- 立體化學：具兩個掌性中心 (3S, 4R)，立體構型對活性極為重要。
- 不穩定性：Lactone 環易受鹼性水解 (開環)；C-3 位置易發生 Epimerization (異構化為 Isopilocarpine)，兩者皆導致藥效喪失。
- 常見藥物結構辨識：
- Cimetidine：Imidazole + Cyanoguanidine。
- Metoclopramide：Benzamide (Procainamide 類似骨架但為 amide 鍵結且多了 Cl/OCH3)。
- Quinine/Quinidine：Quinoline + Quinuclidine。