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115年:藥學三(第1次)

下列何者易受個體基因差異之影響？①drug receptor之反應 ②drug-metabolizing enzyme之活性 ③drug transporter 之表現

A僅①②
B僅②③
C僅①③
D①②③

詳細解析

本題觀念：

本題的核心觀念為藥物基因體學 (Pharmacogenomics)。這是探討個體基因差異（Genetic variations/Polymorphisms）如何影響藥物在體內的反應，包含藥物動力學 (Pharmacokinetics, PK) 與藥效學 (Pharmacodynamics, PD) 兩個層面。基因多態性 (Genetic polymorphism) 會導致蛋白質的表現量或功能結構改變，進而影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄 (ADME) 以及藥物與標的受體的交互作用。

選項分析

  • ① drug receptor (藥物受體) 之反應：正確。

    • 這是屬於 藥效學 (Pharmacodynamics) 的範疇。
    • 基因變異發生在藥物的作用標的（如受體、酵素、離子通道）上，會改變藥物與受體的結合親和力 (affinity) 或下游訊號傳遞的敏感度。
    • 實例：
      • Warfarin：其作用標的為維生素 K 環氧化物還原酶 (VKORC1)。VKORC1 基因的變異會直接影響病人對 Warfarin 的敏感度，進而影響劑量需求。
      • Herceptin (Trastuzumab)：針對 HER2 過度表現的乳癌患者才有效，這是受體表現量的差異。
      • Beta-blockers：β1\beta_1-adrenergic receptor (ADRB1) 的基因多態性會影響高血壓或心衰竭病患對 beta-blockers 的反應。

  • ② drug-metabolizing enzyme (藥物代謝酶) 之活性：正確。

    • 這是屬於 藥物動力學 (Pharmacokinetics) 的代謝 (Metabolism) 範疇，也是目前研究最透徹的領域。
    • 代謝酶基因的單核苷酸多態性 (SNP) 或拷貝數變異 (CNV) 會導致酵素活性改變，將人群分為：慢速代謝者 (PM)、中間代謝者 (IM)、正常代謝者 (EM) 及快速代謝者 (UM)。
    • 實例：
      • CYP2D6：影響 Codeine (前驅藥) 轉化為 Morphine 的效率；或影響抗憂鬱藥 (SSRIs) 的代謝速率。
      • CYP2C19：影響 Clopidogrel (前驅藥) 轉化為活性代謝物。慢速代謝者可能因無法生成足夠活性藥物而導致抗血小板效果不佳。
      • CYP2C9：影響 Warfarin 或 Phenytoin 的代謝清除率。

  • ③ drug transporter (藥物轉運蛋白) 之表現：正確。

    • 這是屬於 藥物動力學 (Pharmacokinetics) 的吸收、分布與排泄 (Absorption, Distribution, Excretion) 範疇。
    • 轉運蛋白負責將藥物送入細胞 (Influx) 或打出細胞 (Efflux)。其基因變異會影響蛋白的表現量或運送功能，進而改變藥物的血中濃度或組織分布。
    • 實例：
      • P-glycoprotein (P-gp, MDR1/ABCB1)：一種外排轉運蛋白。基因變異可能影響 Digoxin 或免疫抑制劑 (Cyclosporine) 的吸收與排除。
      • OATP1B1 (SLCO1B1)：負責將 Statins 類藥物（如 Simvastatin）運送至肝臟。SLCO1B1 基因變異會降低藥物進入肝臟的效率，導致血中濃度升高，大幅增加肌肉病變 (Myopathy) 的風險。

答案解析

藥物在體內的整體反應受到 藥物動力學 (PK) 與 藥物效應動力學 (PD) 的共同影響。

  1. Drug receptor 的基因差異影響藥物與標的的結合與反應 (PD)。
  2. Drug-metabolizing enzyme 的基因差異影響藥物的清除與活化 (PK)。
  3. Drug transporter 的基因差異影響藥物的吸收與組織分布 (PK)。

由於上述三者（受體、代謝酶、轉運蛋白）皆由基因編碼，且在人群中廣泛存在基因多態性 (Polymorphism)，因此皆易受個體基因差異影響。

故正確答案為 D (①②③)。

核心知識點

考生應針對國考常考的「藥物基因體學實例」進行配對記憶，重點如下：

  1. 藥物代謝酶 (Enzymes)：

    • CYP2C9：Warfarin, Phenytoin (影響代謝速率，需調整劑量)。
    • CYP2C19：Clopidogrel (前驅藥活化), PPIs, Voriconazole。
    • CYP2D6：Codeine (前驅藥活化), Tamoxifen, Tricyclic Antidepressants (TCA)。
    • TPMT / NUDT15：Thiopurines (Azathioprine, 6-MP) (骨髓抑制風險)。
    • UGT1A1：Irinotecan (嚴重腹瀉與中性球低下風險，Gilbert's syndrome)。

  2. 藥物轉運蛋白 (Transporters)：

    • SLCO1B1 (OATP1B1)：Simvastatin (肌肉毒性風險)。
    • ABCB1 (MDR1/P-gp)：Digoxin (影響生體可用率)。

  3. 藥物受體/標的 (Receptors/Targets)：

    • VKORC1：Warfarin (影響敏感度，Warfarin 劑量同時受 CYP2C9 與 VKORC1 影響)。
    • HLA-B*1502：Carbamazepine (史蒂芬強生症候群 SJS/TEN 風險，漢人盛行率高)。
    • HLA-B*5801：Allopurinol (嚴重皮膚過敏反應 SCARs)。
    • HER2 (ERBB2)：Trastuzumab (乳癌標靶)。
    • EGFR：Gefitinib/Erlotinib (非小細胞肺癌標靶)。

參考資料

  1. Pharmacogenomics: The Right Drug at the Right Dose for the Right Person - U.S. FDA.
  2. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling - U.S. FDA.
  3. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines - CPIC.
  4. PharmGKB (The Pharmacogenomics Knowledgebase) - PharmGKB.
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