隨著腎功能惡化，CKD病人發生腎性骨病變的致病機轉，以下何者最早發生?

本題觀念：

本題考查的是 慢性腎臟病-礦物質與骨病變 (CKD-MBD) 的早期致病機轉順序。特別是關於傳統的「權衡假說 (Trade-off Hypothesis)」與現代發現的「FGF-23/Klotho 軸線」之間的因果關係。

在 CKD 早期，腎絲球過濾率 (GFR) 下降導致腎臟排磷能力降低，雖然血磷濃度在早期通常維持正常（因為代償機制），但「磷的滯留 (Phosphate Retention)」是啟動後續一連串荷爾蒙變化的始動因素 (Primum Movens)。

選項分析

• A. Nephron loss reduced synthesis of 1,25-Vitamin D3 (錯誤)

  • 雖然腎元流失確實會減少 1α-hydroxylase 的數量，導致 1,25(OH)2D3 合成減少，但在 CKD 早期，1,25(OH)2D3 的降低主要是受到 FGF-23 上升 的抑制作用所致。
  • FGF-23 會抑制 1α-hydroxylase 並活化 24-hydroxylase (加速維生素 D 代謝)。因此，FGF-23 的上升發生在維生素 D 顯著下降之前。

• B. Hyperphosphatemia induced by phosphate retention (正確)

  • 這是本題的關鍵與陷阱。在臨床檢驗上，明顯的「高磷血症 (Overt Hyperphosphatemia)」通常發生在 CKD 晚期 (Stage 4-5)。
  • 然而，就致病機轉 (Pathogenic Mechanism) 而言，磷的滯留 (Phosphate Retention) 是最早發生的事件。
  • 根據 Bricker 的「權衡假說 (Trade-off Hypothesis)」，腎功能下降導致無法完全排出飲食攝入的磷，造成暫時性的磷滯留（Transient Hyperphosphatemia）。這種「磷的負荷」會刺激 FGF-23 的分泌（以及後來的 PTH 分泌）來增加排磷，從而將血磷維持在正常範圍。
  • 因此，磷滯留是「因」，FGF-23 上升是「果」。儘管臨床上我們是先偵測到 FGF-23 上升，但致病機轉的源頭是磷的代謝平衡改變。本選項強調的是由磷滯留所誘導的病理狀態，被視為啟動整個級聯反應的最早步驟。

• C. Increased synthesis of FGF-23 by osteocytes (錯誤，但在現代觀點中常被視為最早的「標記」)

  • FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23) 是由骨細胞分泌的排磷荷爾蒙。在 CKD Stage 2 即可發現 FGF-23 濃度上升，它是目前已知最早異常的生化標記 (Biomarker)。
  • 但是，FGF-23 為什麼會上升？它是為了代償體內增加的磷負荷 (Phosphate Load)。如果沒有磷滯留（或 Klotho 的缺損），就不會觸發 FGF-23 的大量合成。因此，在因果順序上，磷滯留先於 FGF-23 的合成增加。

• D. Low ionized calcium (錯誤)

  • 低血鈣通常發生在較晚期。早期的低血鈣傾向會迅速被 PTH 的上升所代償（從骨骼釋放鈣質）。
  • 低血鈣是維生素 D 不足和磷滯留的結果，而非最早的起始事件。

• E. Parathyroid gland hypertrophy and secondary hyperparathyoridism (錯誤)

  • 繼發性副甲狀腺機能亢進 (SHPT) 是對低鈣、高磷、低維生素 D 以及高 FGF-23 (造成對 PTH 的抑制失效或 Klotho 下降) 的綜合反應。
  • PTH 的上升通常發生在 FGF-23 上升和維生素 D 下降之後 (約在 CKD Stage 3)。

答案解析

正確答案是 (B)。

本題的核心在於區分「最早偵測到的生化異常」與「最早的致病機轉」。

1. 致病機轉順序：
   • Step 1: 腎功能下降 (Nephron loss) $\rightarrow$ 磷排泄減少/磷滯留 (Phosphate Retention)。
   • Step 2: 磷滯留刺激骨細胞 $\rightarrow$ FGF-23 合成增加。
   • Step 3: FGF-23 作用於腎臟 $\rightarrow$ 增加排磷 (維持血磷正常) + 抑制 1,25-Vitamin D3 合成。
   • Step 4: 低維生素 D + 磷負荷 $\rightarrow$ 刺激副甲狀腺 $\rightarrow$ PTH 上升 (SHPT)。
   • Step 5: 當 GFR 極度下降 (通常 <30 ml/min)，代償機制失效 $\rightarrow$ 發生明顯的高磷血症 (Overt Hyperphosphatemia)。

雖然臨床上「明顯的高磷血症」很晚才出現，但選項 B 描述的是 "Hyperphosphatemia induced by phosphate retention"，這裡指的是由磷滯留導致的（暫時性或細胞內/局部）磷平衡改變，這是啟動 FGF-23 上升和後續骨病變的根本原因 (Root Cause)。若無磷的滯留問題，就不會啟動後續的代償機制。因此在機轉上，B 是最早發生的。

核心知識點

考生應掌握 CKD-MBD 的演變時序：

1. 始動因素 (Trigger)：腎臟排磷能力下降導致的磷滯留 (Phosphate Retention)。
2. 最早生化標記 (Earliest Biomarker)：FGF-23 上升 (為了代償排磷)。
3. 早期變化：1,25(OH)2D3 (Calcitriol) 下降 (被 FGF-23 抑制)。
4. 中期變化：PTH 上升 (繼發性副甲狀腺亢進，SHPT)。
5. 晚期變化：血鈣下降 (Hypocalcemia) 與 明顯的高磷血症 (Hyperphosphatemia)。

記憶口訣： 磷滯留 (因) $\rightarrow$ FGF-23 (代償) $\rightarrow$ Vit D 降 $\rightarrow$ PTH 升 $\rightarrow$ 鈣磷失衡 (代償失敗)。

參考資料

1. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). (確立磷與 FGF23 在早期的角色)
2. Brenner and Rector's The Kidney. (詳細描述 Trade-off hypothesis 與 FGF-23 的病理生理)
3. Harrison's Principles of Internal Medicine. (CKD-MBD 章節：FGF-23 is the earliest detectable abnormality, triggered by phosphate retention)
4. Phosphate Balance and CKD–Mineral Bone Disease - "Phosphate retention stimulates progressive increases in FGF23 concentrations."