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114年:內專

下列哪一項糖尿病治療藥物，會造成骨質疏鬆(Osteoporosis) 的風險?

ASulfonylurea。
BSodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor。
CMetformin。
DThiazolidinedione (TZD)。
EInsulin。

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是糖尿病藥物對骨骼代謝與骨質疏鬆風險的影響。糖尿病患者本身即為骨折高風險族群，而特定降血糖藥物可能會透過影響骨代謝（Bone turnover）進一步惡化骨質密度（BMD），或透過低血糖增加跌倒風險進而導致骨折。在內科專科考試中，區分「直接造成骨質流失（Osteoporosis）」與「因低血糖導致跌倒骨折（Fracture from falls）」的藥物機轉是重要考點。

選項分析

  • A. Sulfonylurea (磺醯尿素類)：

    • 錯誤。
    • Sulfonylurea (如 Glimepiride, Glibenclamide) 的主要骨折風險來自於低血糖（Hypoglycemia）引發的跌倒。
    • 就藥理機轉而言，Sulfonylurea 對骨密度（BMD）通常呈現中性影響，並無直接導致骨質疏鬆的明確證據。

  • B. Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor (SGLT2 抑制劑)：

    • 錯誤 (非最佳選項)。
    • SGLT2 抑制劑對骨骼的影響存在爭議，但未如 TZD 般被確立為「直接造成骨質疏鬆」的藥物。
    • 早期研究（如 CANVAS trial）曾顯示 Canagliflozin 可能增加骨折風險（推測與血容量減少導致跌倒或影響鈣磷代謝有關），但後續大型研究與統合分析顯示其他藥物（如 Dapagliflozin, Empagliflozin）對骨折風險呈中性。
    • 相較於 TZD 明確的促進骨質流失機轉，SGLT2i 並非骨質疏鬆的主要致病藥物。

  • C. Metformin (雙胍類)：

    • 錯誤。
    • Metformin 被認為對骨骼具有中性或潛在保護作用（Bone-protective）。
    • 研究顯示它可能促進成骨細胞（Osteoblast）分化或減少蝕骨細胞活性，臨床上與較低的骨折風險相關。

  • D. Thiazolidinedione (TZD)：

    • 正確。
    • 機轉：TZD（如 Pioglitazone, Rosiglitazone）是 PPAR-γ 激動劑。PPAR-γ 的活化會促進間質幹細胞（Mesenchymal stem cells）分化為脂肪細胞（Adipocytes），而抑制其分化為成骨細胞（Osteoblasts）。
    • 結果：導致骨形成減少、骨吸收增加，直接引起骨質密度（BMD）下降與骨質疏鬆。
    • 臨床證據：多項大型試驗（如 ADOPT, RECORD）證實 TZD 會顯著增加女性糖尿病患者的骨折風險（特別是四肢遠端骨折）。因此，臨床指引建議有骨質疏鬆或高骨折風險的患者（特別是停經後婦女）應避免使用 TZD。

  • E. Insulin (胰島素)：

    • 錯誤。
    • 胰島素本身對骨骼具有合成代謝（Anabolic）作用，理論上能增加骨密度。
    • 然而，臨床觀察到使用胰島素的患者骨折風險較高，這主要是因為使用者通常病程較長、併發症較多（如視網膜病變、神經病變），且胰島素易造成低血糖導致跌倒，而非藥物本身導致骨質流失。

答案解析

正確答案為 D. Thiazolidinedione (TZD)。

TZD 類藥物（Rosiglitazone, Pioglitazone）是目前唯一被確立具有明確「抑制骨生成、促進骨流失」藥理機轉的降血糖藥物。其透過活化 PPAR-γ 改變骨髓幹細胞的分化路徑（Fat > Bone），導致骨質疏鬆及骨折風險增加，這在臨床指引中被列為明確的副作用與禁忌考量。

核心知識點

  1. TZD 與骨質疏鬆：

    • 藥物：Pioglitazone, Rosiglitazone。
    • 機轉：活化 PPAR-γ →\rightarrow 促進 Adipogenesis（產油），抑制 Osteoblastogenesis（產骨） →\rightarrow 骨質流失。
    • 高風險群：停經後婦女。
    • 指引建議：骨折高風險或已有骨質疏鬆之糖尿病患應避免使用。

  2. 其他藥物對骨骼影響總結：

    • Metformin：中性或保護（Protective）。
    • Sulfonylurea / Insulin：藥理上中性或合成，但因低血糖/跌倒增加骨折風險。
    • SGLT2i：多數中性（Canagliflozin 曾有警訊），可能涉及鈣磷代謝改變。
    • GLP-1 RA：中性或潛在保護（可能透過體重減輕改善骨骼負荷，但主要為中性）。

參考資料

  1. American Diabetes Association (ADA) Standards of Care in Diabetes—2024. "Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities".
  2. Kahn, S. E., et al. (2006). "Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy." (ADOPT study). New England Journal of Medicine.
  3. Schwartz, A. V. (2017). "Diabetes, Anorexia, and Other Medical Conditions." In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.
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