絕大多數的胃部惡性腫瘤是腺癌(Adenocarcinoma)或其亞型。根據病理學家Lauren氏分類法，根據組織病理學將胃腺癌分為腸型（較常見）或瀰漫型（約佔 20%）。TCGA（癌症基因體圖譜）研究團隊進行的基因體分析已發展出胃癌的分子分類，這些分類在未來可能有助於完善分期系統、更深入了解胃癌的致病機轉，並提供治療選擇的關鍵資訊。TCGA團隊首先發表了一項針對 295 位從未接受治療的胃癌病人的多平台分析結果，這些病人包括來自西方與亞洲地區。TCGA研究辨識出胃癌的四種亞型： 1. Epstein-Barr 病毒含量高型 2. 微衛星不穩定型 3. 基因體穩定型 4. 染色體不穩定型 以下哪一項是 TCGA 分類中的「基因體穩定型（Genomically stable）」胃癌亞型 的特徵？

本題觀念：

本題考查的是 TCGA (The Cancer Genome Atlas) 胃癌分子分類系統。2014年 TCGA 團隊在《Nature》期刊發表了一項里程碑式的研究，根據基因體特徵將胃癌分為四種亞型。這四種亞型分別具有獨特的分子特徵、病理組織學關聯及臨床預後意義。這四種亞型分別為：

1. EBV 陽性型 (EBV-positive)
2. 微衛星不穩定型 (Microsatellite Instability, MSI)
3. 基因體穩定型 (Genomically Stable, GS)
4. 染色體不穩定型 (Chromosomal Instability, CIN)

選項分析

• A. 常見於腸型胃癌，與幽門螺旋桿菌感染有關。
  • 錯誤。這描述的特徵較符合 CIN (染色體不穩定型) 或傳統流行病學中的腸型胃癌 (Intestinal type)。腸型胃癌通常與幽門螺旋桿菌 (H. pylori) 引起的慢性發炎及萎縮性胃炎有關。而 TCGA 的「基因體穩定型 (GS)」主要對應的是瀰漫型胃癌 (Diffuse type)。
• B. 表現出高量的染色體變異，與 HER2 擴增相關。
  • 錯誤。這是 CIN (染色體不穩定型) 的典型特徵。CIN 亞型佔比最高 (約 50%)，特徵是高度的非整倍體 (Aneuploidy) 和受體酪胺酸激酶 (RTKs) 的基因擴增，例如 HER2 (ERBB2)、EGFR、VEGFA 等擴增。
• C. 具有高度微衛星不穩定性和高突變負荷。
  • 錯誤。這是 MSI (微衛星不穩定型) 的定義特徵。此亞型通常由 MLH1 啟動子高度甲基化導致錯配修復 (Mismatch Repair) 功能缺失，表現出高突變率 (Hypermutation)，預後通常較好。
• D. 常出現在瀰漫型胃癌，並與 CDH1 突變有關。
  • 正確。基因體穩定型 (GS) 約佔 20%，其分子特徵是體細胞拷貝數變異 (SCNA) 少，且在組織學上富含 Lauren 分類的瀰漫型 (Diffuse type) 胃癌。關鍵的驅動基因突變包括 CDH1 (編碼 E-cadherin) 和 RHOA 突變，以及 CLDN18-ARHGAP26 融合基因。GS 亞型通常預後較差，且對傳統化療反應較不佳。
• E. 與 Epstein-Barr 病毒感染有關，表現出 PIK3CA 突變與 PD-L1 擴增。
  • 錯誤。這是 EBV 陽性型 的特徵。此亞型約佔 9%，特徵為極高度的 DNA 甲基化 (CIMP)、PIK3CA 突變常見，並且常有 PD-L1 (CD274) 和 PD-L2 (PDCD1LG2) 的基因擴增，是免疫治療 (如 Checkpoint inhibitors) 的潛在良好反應族群。

答案解析

正確答案為 D。 TCGA 的「基因體穩定型 (GS)」主要對應於病理學上的瀰漫型胃癌 (Diffuse type)。其核心分子特徵缺乏染色體的大規模變異 (所以稱為基因體穩定)，但常攜帶 CDH1 (E-cadherin) 的體細胞突變或 RHOA 基因突變。這些基因參與細胞黏附和細胞骨架的調控，這解釋了為何此類腫瘤細胞呈現瀰漫性生長且缺乏細胞間黏附 (Discohesive)。

核心知識點

考生應熟記 TCGA 胃癌四大分子亞型的關鍵對應關係，這是近年內科與腫瘤科考試的熱點：

1. EBV 陽性型 (EBV+):
   • 關鍵字: PIK3CA 突變、DNA 高度甲基化 (CIMP)、PD-L1/L2 擴增。
   • 臨床意義: 免疫治療 (Immunotherapy) 潛在獲益最大，預後最佳。
2. 微衛星不穩定型 (MSI):
   • 關鍵字: MLH1 靜默、高突變負荷 (Hypermutation)、DNA 錯配修復缺失 (MMR deficiency)。
   • 臨床意義: 預後較好，對免疫檢查點抑制劑反應佳，但可能對傳統化療獲益較少。
3. 基因體穩定型 (GS):
   • 關鍵字: 瀰漫型 (Diffuse type)、CDH1 突變、RHOA 突變、CLDN18-ARHGAP26 融合。
   • 臨床意義: 預後最差，對傳統化療較具抗性。
4. 染色體不穩定型 (CIN):
   • 關鍵字: 腸型 (Intestinal type)、TP53 突變、HER2 (ERBB2) 擴增、非整倍體 (Aneuploidy)。
   • 臨床意義: 佔比最高，標靶治療 (如 Trastuzumab) 的主要對象。

參考資料

1. Cancer Genome Atlas Research Network. (2014). Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature, 513(7517), 202-209. https://www.nature.com/articles/nature13480
2. Sohn, B. H., et al. (2017). Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clinical Cancer Research, 23(15), 4441-4449.