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114年:內專

在癌症精準醫療的發展中，「跨癌別」（tumor-agnostic）的生物標記可指引特定抗癌藥物的使用，並已獲得美國FDA的核准。這些跨癌別生物標記不依腫瘤原發部位，而是依分子特徵選擇治療。下列何者是腫瘤藥物治療學歷史上「第一個」被美國FDA核准的「跨癌別」生物標記？

AEGFR 突變。
BBRAF V600E 突變。
CRET 融合。
DNTRK融合。
EMSI-H/dMMR（微衛星不穩定性高／錯配修復缺陷）。

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是**癌症精準醫療（Precision Oncology）中的一個重要里程碑概念：「跨癌別」（Tumor-Agnostic / Tissue-Agnostic）治療。這類治療不以腫瘤的原發部位（如肺癌、乳癌）為依據，而是根據腫瘤特定的分子生物標記（Biomarker）**來決定用藥。考生需要掌握 FDA 核准此類適應症的歷史順序及對應藥物。

選項分析

  • A. EGFR 突變：

    • 錯誤。EGFR 突變主要應用於非小細胞肺癌（NSCLC）的標靶治療（如 Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib 等）。雖然在其他癌症（如大腸癌使用抗 EGFR 抗體）也有角色，但其適應症多半仍具有「癌別專一性」，並非 FDA 核准的首個跨癌別標記。

  • B. BRAF V600E 突變：

    • 錯誤。BRAF V600E 雖然常見於黑色素瘤、甲狀腺癌、肺癌及大腸癌，但其「跨癌別」適應症獲准時間較晚。美國 FDA 於 2022 年 6 月才核准 Dabrafenib + Trametinib 用於治療帶有 BRAF V600E 突變的不可切除或轉移性實體腫瘤（不分癌別）。

  • C. RET 融合：

    • 錯誤。RET 融合常見於甲狀腺癌及非小細胞肺癌。FDA 於 2022 年 9 月 核准 Selpercatinib (Retevmo) 用於帶有 RET 基因融合（RET gene fusion）的晚期或轉移性實體腫瘤，屬於較近期的跨癌別核准。

  • D. NTRK 融合：

    • 錯誤。NTRK 基因融合是第二個獲准的跨癌別標記。FDA 於 2018 年 11 月 核准 Larotrectinib (Vitrakvi) 用於治療帶有 NTRK 基因融合的實體腫瘤。雖然它是第一款「初次核准即為跨癌別適應症」的小分子標靶藥物，但在時間序上晚於 MSI-H/dMMR 的免疫治療核准。

  • E. MSI-H/dMMR（微衛星不穩定性高／錯配修復缺陷）：

    • 正確。這是腫瘤藥物治療史上第一個被美國 FDA 核准的跨癌別生物標記。
    • 歷史背景：2017 年 5 月 23 日，美國 FDA 加速核准免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab (Keytruda) 用於治療帶有 MSI-H (Microsatellite Instability-High) 或 dMMR (Mismatch Repair Deficient) 的不可切除或轉移性實體腫瘤（成人及兒童），且無其他合適替代療法者。這是 FDA 首次不依據腫瘤原發部位，僅依據生物標記來核准癌症藥物，開啟了跨癌別治療的先河。

答案解析

正確答案是 E。

美國 FDA 於 2017 年 核准 Pembrolizumab 用於 MSI-H/dMMR 的實體腫瘤，使其成為史上第一個跨癌別生物標記。隨後才是 2018 年的 NTRK 融合（Larotrectinib）、2020 年的 TMB-H（Pembrolizumab），以及 2022 年的 BRAF V600E（Dabrafenib/Trametinib）和 RET 融合（Selpercatinib）。

核心知識點

考生應背誦以下 FDA 核准之「跨癌別（Tumor-Agnostic）」生物標記及其代表藥物與時間序，此為近年內科及腫瘤專科考試熱點：

  1. MSI-H / dMMR (2017):

    • 藥物：Pembrolizumab (Keytruda)、Dostarlimab (Jemperli, 2021獲准)。
    • 意義：首個跨癌別適應症。
    • 機制：DNA 錯配修復缺陷導致高突變負荷，產生大量新抗原，對免疫治療反應佳。

  2. NTRK Gene Fusion (2018):

    • 藥物：Larotrectinib (Vitrakvi)、Entrectinib (Rozlytrek, 2019獲准)。
    • 意義：首個以跨癌別適應症「初次上市」的小分子標靶藥。
    • 備註：常見於罕見腫瘤（如嬰兒纖維肉瘤），常見癌別中發生率極低（<1%）。

  3. TMB-H (Tumor Mutational Burden-High) (2020):

    • 藥物：Pembrolizumab。
    • 定義：通常定義為 ≥10 mutations/megabase (mut/Mb)。
    • 意義：第二個免疫治療相關的跨癌別標記。

  4. BRAF V600E Mutation (2022):

    • 藥物：Dabrafenib + Trametinib。

  5. RET Gene Fusion (2022):

    • 藥物：Selpercatinib。

參考資料

  1. FDA News Release (2017): FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication
  2. FDA News Release (2018): FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions
  3. NCI (2022): Dabrafenib-Trametinib Combination Approved for Solid Tumors with BRAF Mutations
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