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114年:內專

大多數乳癌為雌激素受體(ER)陽性。當乳癌在第一線荷爾蒙治療後，出現腫瘤惡化(progressive disease) 時，約有 40% 的病人會出現雌激素受體基因(ESR1)的突變。選擇性雌激素受體降解劑(SERDs, Selective estrogen receptor degraders)是一類新興的口服藥物，透過標靶野生型與突變型的雌激素受體，阻斷其訊號傳遞並促使其在細胞內被降解。目前已有數種此類SERDs藥物正在臨床開發中，以下哪一項為新一代口服選擇性雌激素受體降解劑（Oral SERD）？

ATamoxifen。
BArimidex。
CLetrozole。
DCamizestrant。
EPalbociclib。

詳細解析

本題觀念：

本題考查乳癌荷爾蒙治療的最新進展，特別是針對 雌激素受體陽性 (ER+) 乳癌在產生 ESR1 基因突變 導致抗藥性後的治療策略。傳統的第一線治療通常包含芳香環酶抑制劑 (Aromatase Inhibitors, AI) 加上 CDK4/6 抑制劑。當腫瘤惡化且出現 ESR1 突變時，腫瘤細胞已能不依賴雌激素生長，導致 AI 失效。此時，選擇性雌激素受體降解劑 (SERDs) 成為重要的治療選擇。傳統 SERD (如 Fulvestrant) 需肌肉注射且生物利用度受限，因此新一代 口服 SERDs (Oral SERDs) 成為藥物研發重點，能更便利且有效地阻斷並降解突變的雌激素受體。

選項分析

  • A. Tamoxifen：
    • 錯誤。這是一種 選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)。它在乳房組織中與雌激素受體競爭性結合，阻斷雌激素的作用，但不會導致受體降解。它是口服藥，屬於較早期的荷爾蒙治療藥物。
  • B. Arimidex (Anastrozole)：
    • 錯誤。這是一種 非類固醇類芳香環酶抑制劑 (Aromatase Inhibitor, AI)。其作用機轉是抑制周邊組織將雄性素轉換為雌激素，從而降低體內雌激素濃度。對於帶有 ESR1 突變 (導致受體不需配體即可活化) 的腫瘤，單純降低雌激素濃度通常無效。
  • C. Letrozole：
    • 錯誤。這也是一種 芳香環酶抑制劑 (AI)，機轉與 Anastrozole 類似，無法針對 ESR1 突變後的受體進行降解。
  • D. Camizestrant：
    • 正確。Camizestrant (AZD9833) 是新一代的 口服選擇性雌激素受體降解劑 (Oral SERD)。它能與野生型 (wild-type) 及突變型 (mutant, 含 ESR1 突變) 的雌激素受體結合，阻斷其訊號傳遞並促使受體被蛋白酶體降解 (proteasomal degradation)。Camizestrant 在臨床試驗 (如 SERENA 系列研究) 中展現了對抗內分泌治療抗藥性的潛力，特別是針對帶有 ESR1 突變的病患。
  • E. Palbociclib：
    • 錯誤。這是一種 CDK4/6 抑制劑。它通過抑制細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4 和 6，阻斷細胞從 G1 期進入 S 期，從而抑制癌細胞分裂。雖然它常與荷爾蒙治療併用，但它本身不是 SERD。

答案解析

題目明確詢問「哪一項為新一代口服選擇性雌激素受體降解劑（Oral SERD）」。

  • Tamoxifen 是 SERM。
  • Arimidex 和 Letrozole 是 AI。
  • Palbociclib 是 CDK4/6 抑制劑。
  • 唯有 Camizestrant 屬於新一代口服 SERD 類藥物，且其機轉正是題目描述的「標靶野生型與突變型的雌激素受體，阻斷其訊號傳遞並促使其在細胞內被降解」。

因此，正確答案為 D. Camizestrant。

核心知識點

  1. 乳癌荷爾蒙治療藥物分類：

    • SERMs (選擇性雌激素受體調節劑)：Tamoxifen (口服)。
    • AIs (芳香環酶抑制劑)：Letrozole, Anastrozole, Exemestane (口服)。
    • SERDs (選擇性雌激素受體降解劑)：
      • 第一代 (針劑)：Fulvestrant (肌肉注射)。
      • 新一代 (口服, Oral SERDs)：Elacestrant (首個獲 FDA 核准), Camizestrant, Giredestrant, Imlunestrant 等。
    • CDK4/6 抑制劑：Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib (口服)。

  2. ESR1 突變的臨床意義：

    • 常見於使用過芳香環酶抑制劑 (AI) 治療後的轉移性乳癌病人 (約 30-40%)。
    • 突變導致雌激素受體 (ER) 在沒有雌激素的情況下也能持續活化 (Ligand-independent activation)。
    • 出現此突變後，繼續使用 AI 通常無效，需改用 SERD (如 Fulvestrant 或 Oral SERDs) 直接降解受體。

參考資料

  1. The Next-Generation Oral Selective Estrogen Receptor Degrader Camizestrant (AZD9833) Suppresses ER+ Breast Cancer Growth and Overcomes Endocrine and CDK4/6 Inhibitor Resistance. Cancer Res. 2020.
  2. Oral SERDs in Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol.
  3. NCCN Guidelines for Breast Cancer (2024/2025 updates).
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